الربط البديل للحمض النووي الريبي (RNA) مرتبط بالسلوكيات الشبيهة بالفصام في النماذج الحيوانية

في دراسة جديدة، اكتشف باحثون صينيون الدور غير المعترف به سابقًا للربط البديل لجين DOC2A في مرض انفصام الشخصية.

أجرى البحث علماء بقيادة لي مينغ من معهد كونمينغ لعلم الحيوان التابع للأكاديمية الصينية للعلوم ونشر في مجلة تقدم العلوم.

الربط هو عملية يتم فيها قطع الحمض النووي الريبي (RNA) وإعادة تجميعه في شريط الحمض النووي الريبي (RNA) النهائي الذي يحدد كيفية تكوين البروتين – المشفر بواسطة الحمض النووي. يمكن لإشارات الربط المختلفة لنفس شريط الحمض النووي الريبي (RNA) أن تولد أشكالًا بروتينية تعمل بشكل مختلف.

قد يتم إنشاء إشارات الربط المتنوعة بواسطة متغيرات جينية صغيرة جدًا في الحمض النووي – مثل تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة المترادفة (SNPs) – التي تغير نيوكليوتيدًا واحدًا دون تغيير تسلسل الأحماض الأمينية المشفرة.

على الرغم من أن دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) قد حددت الآلاف من المتغيرات المرتبطة بالفصام، إلا أن الوظائف البيولوجية المرتبطة بمعظم هذه الارتباطات الإحصائية غير مفهومة جيدًا.

كيف قام الباحثون بالتحقيق في المتغيرات الجينية

ولمعالجة هذه المشكلة، سعى الباحثون إلى فهم كيفية تأثير المتغيرات المختلفة على الربط، وبالتالي إنتاج أشكال بروتينية مختلفة.

استخدام الربط موضع السمة الكمية (sQTL) لأنسجة المخ البشرية بعد الوفاة، حدد الباحثون أكثر من 17000 من sQTLs المرتبطة بالفصام عبر الجينوم.

من بينها، أظهر SNP rs3935873 أقوى تنبؤ لتعطيل الربط DOC2A. أكد التحقق التجريبي أن هذا المتغير يعزز التعبير عن شكل البروتين المقطوع، DOC2A△Val217–Pro218، مع ترك النسخة الكاملة دون أن تتأثر. كان الشكل الإسوي غير مشروح سابقًا (غير موثق).

النتائج من النماذج الحيوانية والآثار المترتبة عليها

في نماذج الفئران، أدى الإفراط في التعبير عن هذا الشكل الإسوي في الحصين إلى تلخيص السلوكيات الشبيهة بالفصام، بما في ذلك القلق، وضعف البوابات الحسية الحركية، وانعدام التلذذ. كانت هذه الأنماط الظاهرية غائبة في فئران التحكم أو في الفئران التي تعبر عن DOC2A كامل الطول.

كشفت التسجيلات الفيزيولوجية الكهربية أيضًا عن انتقال متشابك مثير معزز، وسلط التنميط التفاعلي الضوء على مسارات جزيئية متميزة، مثل إثراء مركب الميوسين II، مما يشير إلى وظائف متشابكة متغيرة.

تدمج هذه النتائج الأدلة الجينية والنسخية والسلوكية للتأكيد على الدور الحاسم للربط البديل في التنظيم الوراثي لمرض انفصام الشخصية. كما أنها توفر إطارًا للتحقيق في الأشكال الإسوية غير المشروحة في التسبب في المرض.

لا تصف الدراسة التأثير الوظيفي لمتغير خطر محدد فحسب، بل تسلط الضوء أيضًا على أهمية الآليات الخاصة بالشكل الإسوي، مما يشير إلى السبل المحتملة للاستراتيجيات العلاجية المستهدفة.