تحدد شاشة كريسبر منظمًا جديدًا لمستقبلات الأندروجين في سرطان البروستاتا

قد يكون البروتين ذو الخصائص السيئة، والذي يُعتقد تاريخيًا أنه مرافق أو إنزيم، لاعبًا رئيسيًا في سرطان البروستاتا. في شاشة كريسبر منهجية، حدد علماء من معهد آرك، وجامعة كاليفورنيا، ومركز فريد هاتشينسون للسرطان، PTGES3، المعروف باسم بروتين سينسيز البروستاجلاندين E الثالث، كمنظم غير متوقع لمستقبلات الأندروجين.

و الاكتشاف فيعلم الوراثة الطبيعة,لا يعيد فقط تعريف الدور البيولوجي لـ PTGES3 في التنظيم التعبير الجينيولكنه يكشف أيضًا عن هدف جديد واعد لعلاج سرطانات البروستاتا العدوانية المقاومة للعلاجات الهرمونية الحالية.

قام فريق البحث بإنشاء الارتباط بعد إنشاء علامة الفلورسنت التي تتعقب مستقبلات الاندروجين المستويات في الوقت الحقيقي. مستقبل الاندروجين هو بروتين يستشعر الهرمونات ويساعد عادة في تطوير البروستاتا والحفاظ عليها.

يتم تضخيم نشاط مستقبلات الاندروجين بشكل كبير سرطان البروستاتا الخلايا ويحفز تطور الورم العدواني، مما يجعله الهدف الرئيسي للعلاجات الحالية. سمح ابتكار العلامات هذا للعلماء بإجراء شاشات كريسبر على مستوى الجينوم لتحديد الجينات الضرورية للحفاظ على مستويات مستقبلات الأندروجين في الخلايا العدوانية. خلايا سرطان البروستاتا.

أثناء الشاشات، قام الباحثون بإيقاف الجينات واحدًا تلو الآخر لمعرفة السبب الذي تسبب في اختفاء بروتين مستقبلات الأندروجين المتوهج. أكدت الشاشات وجود منظمات مستقبلات الأندروجين المعروفة، مثل HOXB13 وGATA2 – مما أثبت صحة النهج – ولكنها كشفت أيضًا عن مرشحات غير متوقعة، بما في ذلك PTGES3.

نظرًا لأن PTGES3 كان الوحيد من بين ثلاثة إنزيمات ذات صلة بتخليق البروستاجلاندين والتي تؤثر على مستويات مستقبلات الأندروجين، تشير النتائج إلى أنه قد لا يعمل كالإنزيم الذي كان يُعتقد أنه في النهاية.

يقول المؤلف الرئيسي لوك جيلبرت Luke Gilbert، وهو باحث أساسي في معهد Arc وأستاذ مشارك في جراحة المسالك البولية في كلية الطب بجامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو: “توضح دراستنا قوة أساليب كريسبر في اتباع نهج كمي غير متحيز لاكتشاف شيء جديد حول بروتين مدروس جيدًا”.

“كنا مهتمين في البداية بتحديد الإنزيمات التي قد تنظم بيولوجيا مستقبلات الأندروجين لأنها قابلة للتخدير، ولكن انتهى بنا الأمر إلى PTGES3، وهو بروتين، بقدر ما يمكننا أن نقول، ليس إنزيمًا وله تأثير عميق على مستقبلات الأندروجين.”

التحقيق في الدور المحتمل لـ PTGES3 في سرطان البروستاتا، قام فريق البحث ب بيانات المرضى، وكشف أن الأش الذين لديهم تعبير مرتفع عن PTGES3 كانت نتائجهم أقل بكثير عند علاجهم بالعلاج الهرموني. وفي دراسات الفئران، أدى تثبيط PTGES3 إلى تأخير نمو الورم وانخفاض مستويات مستقبلات الأندروجين في الأورام، مما يشير إلى أنه يمكن أن يمثل هدفًا علاجيًا جديدًا للسرطانات المقاومة للعلاج.

أثبت الباحثون أن PTGES3 في الخلايا السرطانية يعمل فعليًا من خلال آليات مزدوجة: العمل كمرافق مساعد يساعد على استقرار بروتين مستقبل الأندروجين في سيتوبلازم الخلية، وكعامل مساعد نووي يسمح لمستقبل الأندروجين بالارتباط بالحمض النووي وتشغيل الجينات المستهدفة. إذا كان مستقبل الأندروجين هو الذي يحفز تطور سرطان البروستاتا، فإن الباحثين يقدمون دليلاً على أن نمو الورم قد يكون مدعومًا بمساعدة PTGES3، أو حتى يعتمد عليها.

“لقد ركزت المحاولات السابقة لتعديل وظيفة عامل النسخ للعلاج على مجالات ربط الحمض النووي ومجالات تنشيط النسخ. ومن ناحية أخرى، حظي استهداف منظمات استقرار عامل النسخ باهتمام أقل”، كما يقول المؤلف الأول هاولونج لي، الذي أجرى العمل في جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو ويعمل حاليًا أستاذًا مساعدًا في فريد هاتش.

“يمكن أن تكون دراستنا بمثابة نموذج لفهم الأمور المهمة الأخرى عوامل النسخ عبر أنواع مختلفة من السرطان يحركها الهرمونات. ومن الآن فصاعدا، ما يزيد عن 20 عامل نسخ عبر أبحاث الأورام التي يمكن أن تستفيد من هذا النهج.”

ويعمل فريق البحث الآن على فهم التفاصيل الهيكلية لكيفية تفاعل PTGES3 مع الاندروجين مستقبل. هدفهم على المدى الطويل هو تطوير علاجات تستهدف هذا التفاعل، وربما باستخدام استراتيجيات تحلل البروتين التي تظهر بالفعل نتائج واعدة في التجارب السريرية.

توفي المؤلف الرئيسي الآخر لهذه الدراسة، فيليكس فنغ، أستاذ علاج الأورام بالإشعاع، وطب المسالك البولية، والطب، ونائب رئيس الأبحاث الانتقالية في مركز هيلين ديلر الشامل للسرطان التابع لجامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو، في ديسمبر الماضي. يقول جيلبرت: “إننا نفتقد فيليكس بشدة ونأمل أن يكون هذا العمل جزءًا من إرثه”.