كيف تساعد حيل الحمض النووي مرض السل على مقاومة العلاج

السل (TB) هو واحد من أقدم وأخطر الأمراض المعدية نحن نعلم. وهو يؤثر عادة على الرئتين، ولكن يمكن أن يؤثر أيضًا على مناطق أخرى من الجسم مثل العمود الفقري أو الدماغ أو الكلى.

في الحقيقة، المومياوات المصرية تم العثور على تشوهات في الهيكل العظمي نموذجية في عدوى السل غير المعالجة، والتي تظهر أيضًا الفن المصري.

تسببها البكتيريا المتفطرة السلية، في القرن الحادي والعشرين، لا يزال مرض السل يقتل أكثر من مليون شخص كل عام. ومع ذلك، فإن فهمنا لكيفية استمراره في كونه مميتًا إلى هذا الحد ظل بعيد المنال.

تم تطوير المضادات الحيوية لأول مرة لعلاج مرض السل في الأربعينيات من القرن الماضي، ولكن وسرعان ما بدأت البكتيريا في تطوير مقاومة للأدوية. كما تطورت بعض السلالات مقاومة الأدوية المتعددة، مما يزيد من صعوبة علاجهم.

لعقود من الزمن، قمنا بدراسة الحمض النووي للبكتيريا لفهم كيفية تطورها مقاومة المخدراتلكن الأدوات التي اعتمدنا عليها لم تتمكن من العثور على جزء مهم من القصة.

في دراستنا الأخيرة، التي نشرت في اتصالات الطبيعة، استخدمنا تقنيات جديدة لتحديد الاختلافات الجينية غير المعروفة سابقًا لمرض السل، لإنشاء خريطة أكثر اكتمالاً للجينوم وفتح أهداف العلاج المحتملة.

مراقبة مرض السل

تسلسل الحمض النووي التقليدي قصير القراءة هو العمود الفقري ل مراقبة مسببات الأمراض العالمية. فهو يحدد الطفرات الجينية الصغيرة التي تدفع تطور مقاومة الأدوية ويساعد تتبع تفشي المرض.

لكن القراءات القصيرة لتسلسلات الحمض النووي تكافح من أجل تمثيل المناطق الأكثر تعقيدًا في جينوم السل بدقة، وهي مناطق مليئة بالتسلسلات المتكررة والعناصر المتحركة والعناصر المتحركة. إعادة ترتيب كبيرة.

حتى وقت قريب، كانت معظم هذه التغييرات الهيكلية الكبيرة في الحمض النووي، والمعروفة أيضًا باسم المتغيرات الهيكلية، غير مرئية بشكل فعال.

ملكنا دراسة جديدة تم استخدام تسلسل الحمض النووي المتطور طويل القراءة جنبًا إلى جنب مع تحليل الرسم البياني الجينوم للعثور على الاختلافات الجينية التي تم تفويتها في السابق عن غير قصد.

وبدلاً من الجينوم المرجعي التقليدي، أتاحت لنا هذه التقنيات الجديدة تمثيل ومقارنة التنوع الجيني الكامل داخل سلالات سلالات المتفطرة السلية لأول مرة.

تشكل هذه المجموعة من التسلسلات الجينية أول ن م. السل بانجينوموهي طريقة لتمثيل كل التنوع الجيني في نوع ما، بدلاً من وصف مثال واحد فقط منه.

وهذا أمر مهم لأن إحدى سلالات المتفطرة السلية قد تسبب مرضًا خفيفًا فقط لدى الشخص، في حين أن سلالة أخرى ذات طفرات مقاومة للمضادات الحيوية أو اختلافات في الفوعة يمكن أن تؤدي إلى مرض أكثر شدة أو يكون علاجه أصعب.

إن استخدام هذا الإطار الأكثر مرونة واتساعًا سمح لنا بتحديد ومقارنة أجزاء من الجينوم البكتيري الذي تفتقده طرق القراءة القصيرة باستمرار.

ثم بدأنا نرى أشياء لم نتمكن من رؤيتها من قبل.

إعادة ترتيب الحمض النووي ومقاومة المضادات الحيوية

كشفت البيانات التي تمت قراءتها لفترة طويلة عن تغيرات هيكلية كبيرة عبر الجينوم، مثل عمليات الحذف، والازدواج، والإدراج، والانقلاب، التي يمكن أن تعيد تشكيل بيولوجيا البكتيريا.

العديد من عمليات إعادة الترتيب هذه مدفوعة بـ قطعة صغيرة من الحمض النووي تسمى IS6110والتي يمكن أن تتحرك حول الجينوم وتؤدي إلى تغييرات جذرية في الحمض النووي المحيط.

ومن خلال رسم خريطة لهذه الاختلافات الجينية، يمكننا تتبع أصولها، وعدد مرات حدوثها، وتأثيراتها على سلالات المتفطرة السلية المختلفة.

والأكثر أهمية هو كيفية تأثير هذه المتغيرات الهيكلية على قدرة البكتيريا على التكيف والانتشار ومقاومة المضادات الحيوية.

وباستخدام التحليل الحسابي، وجدنا أن عمليات إعادة ترتيب معينة ترتبط بملفات تعريف مميزة لمقاومة الأدوية.

تؤثر بعض المتغيرات الهيكلية على عدد نسخ الجين الموجودة. على سبيل المثال، من خلال حذف الجين بالكامل، لن تتمكن بعض السلالات من استقلاب الدواء وبالتالي تنجو تمامًا من القتل به.

ويعطل البعض الآخر العناصر التنظيمية، أي أجزاء الجينوم التي تتحكم في متى وأين ومقدار نشاط الجين.

توفر هذه الأنواع من التحولات الجينومية لمرض السل طريقة بديلة للبقاء على قيد الحياة بعد العلاج بالأدوية، وهي طريقة لا يمكن اكتشافها من خلال النظر فقط إلى طفرات الحمض النووي الصغيرة.

يساعد هذا في تفسير سبب تصرف بعض عزلات مرض السل بشكل مختلف عن المتوقع عندما تعتمد فقط على طفراتها الصغيرة المعروفة.

ويشير أيضًا إلى أن الاختلاف الهيكلي يلعب دورًا أكثر نشاطًا في تشكيل التطور طويل المدى لمقاومة الأدوية مما كنا نعرفه سابقًا.

أحد الجوانب الأكثر إثارة للدهشة في النتائج التي توصلنا إليها هو مدى أهمية علم الأحياء المختبئ في مناطق الحمض النووي التي تجاهلناها سابقًا.

عندما يركز البحث فقط على تغيرات النوكليوتيدات المفردة (الأنواع التي تؤثر على نقطة واحدة فقط من الحمض النووي)، يمكن لبقية الجينوم أن تبدو صامتة.

ولكن بمجرد أن فتح التسلسل طويل القراءة تلك المناطق الصعبة، وجدنا أنها كانت حية بنشاط تطوري طوال الوقت.

فهم تغييرات الحمض النووي “غير المرئية”

ولا يزال السل يشكل تهديدا مستمرا، والسلالات المقاومة للأدوية هي من بين أصعب أنواع العدوى وأكثرها تكلفة في العلاج.

بالكشف المتغيرات الهيكلية ومع ارتباطها بالمقاومة، يقدم عملنا أدلة جديدة لتحسين نماذج التنبؤ وتحسين أدوات التشخيص.

إذا تمكنا من تحديد هذه التغيرات الجينومية الأكبر في العينات السريرية، فقد نكون قادرين على توقع السلالات التي من المحتمل أن تفشل في العلاج أو تنشر أشكالًا مقاومة للأدوية من المرض.

وهذا أمر مهم لتزويد المرضى بالتركيبة الصحيحة من الأدوية للمساعدة في علاج العدوى المحددة.

ولهذا البحث أيضًا آثار كبيرة على المراقبة.

برامج الصحة العامة في جميع أنحاء العالم الاعتماد على البيانات الجينومية لرصد انتقال السل واتجاهات المقاومة.

التكامل تسلسل القراءة الطويلة والطرق الشاملة في هذه البرامج يمكن أن توفر رؤية أكثر وضوحًا ودقة لكيفية تطور البكتيريا في الوقت الفعلي.

وبما أن التكنولوجيا طويلة القراءة أصبحت أرخص وأكثر قابلية للتطوير، فقد أصبح هذا ممكنا على نحو متزايد.

في حين أن دراستنا حسابية ومختبرية، فإن عواقبها ستصل في النهاية إلى العيادة.

يمكن للتفسير الجيني الأكثر دقة أن يعزز قرارات العلاج، ويوجه تطوير وسائل تشخيص جديدة، ويساعد الأنظمة الصحية على البقاء في صدارة السلالات المقاومة الناشئة.

في المرض الذي يمكن أن يكون للتشخيص المتأخر فيه آثار كبيرة، يمكن أن يترجم القرار الجينومي الأفضل مباشرة إلى نتائج أفضل.

أدوات أفضل لعلاج وتتبع المرض

يمثل هذا المشروع تحولا في كيفية دراستنا لمرض السل.

فبدلاً من التعامل مع الجينوم كمرجع ثابت، بدأنا في التعامل معه كمشهد طبيعي يتغير، ويعاد ترتيبه، ويتكيف تحت ضغط انتقائي.

تتيح لنا القراءة الطويلة للتسلسل وعلم الجينوم رؤية هذا المشهد بالكامل.

لا يزال هناك الكثير لكشفه.

تتضمن الخطوات التالية لهذا المجال دمج هذه المتغيرات الهيكلية في نماذج التنبؤ بالمقاومة، وتوسيع الرسم البياني للبانجينوم بعزلات أكثر تنوعًا، والعمل مع المتعاونين لاستكشاف كيفية تأثير هذه التغييرات الجينومية على انتقال العدوى والبقاء على قيد الحياة.

الهدف هو جعل تحليل المتغيرات الهيكلية جزءًا روتينيًا من جينوميات السل، وليس أداة بحث متخصصة.

كشفت هذه النتائج عن تغيرات جينية في مرض السل لم تكن مرئية في السابق، مما فتح الباب أمام أدوات أفضل لاكتشاف وعلاج الأشكال المقاومة للأدوية من هذا المرض، ونأمل أن تكون هناك أنواع أخرى.

هذه الرؤية أمر بالغ الأهمية لأننا لا نستطيع إلا أن نحارب ما يمكننا رؤيته.

تم نشر هذه المقالة لأول مرة في موقع بيرسوت. إقرأ المقال الأصلي هنا.