وجدت الدراسة أول دليل واعد على العلاج الموجه للورم الميلانيني المتحول NRAS

يُظهر بحث جديد أجراه مركز موفيت للسرطان أن تثبيط RAS(ON) متعدد الانتقائية يمكن أن يمنع نمو الورم بشكل مباشر وينشط الجهاز المناعي، مما يوفر أول نهج مستهدف للمرضى الذين يعانون من سرطان الجلد المتحول NRAS، وهو شكل عدواني من سرطان الجلد مع خيارات علاجية محدودة تتجاوز مثبطات نقاط التفتيش المناعية.

النتائج من الدراسة هي نشرت فيأبحاث مناعة السرطان. وتظهر النتائج إمكانية وجود استجابات دائمة، مما يضع الأساس للتجارب السريرية المستقبلية ومعيار جديد محتمل للرعاية.

لماذا يكون علاج سرطان الجلد المتحول NRAS أكثر صعوبة من علاج الأنواع الأخرى من سرطان الجلد

على عكس المرضى الذين يعانون من طفرة BRAF سرطان الجلد، الذين يمكنهم الاستفادة من مجموعات العلاج المستهدفة المتعددة المعتمدة من قبل إدارة الغذاء والدواء، فإن الأش المصابين بمرض NRAS-mutant ليس لديهم مثل هذه الخيارات. يعتمد مستوى الرعاية حاليًا على مثبطات نقاط التفتيش المناعيةوالتي تعمل بشكل جيد لبعض المرضى ولكن ليس للجميع.

كثيرون إما يفشلون في الاستجابة أو يطورون المقاومة في نهاية المطاف. بالنسبة لهذه المجموعة، بمجرد توقف العلاج المناعي عن العمل، تصبح خيارات العلاج محدودة للغاية. لهذا السبب، كان تطوير علاج مستهدف للورم الميلانيني المتحول بـ NRAS بمثابة حاجة مهمة وغير ملباة في هذا المجال.

كيف يعمل عقار داراكسونراسيب (RMC-6236) أو نظيره قبل السريري RMC-7977 داخل الجسم فعليًا

تعمل بروتينات RAS كمفاتيح جزيئية قوية تدفع نمو السرطان. يظل Mutant RAS عالقًا في وضع “التشغيل”، مما يشير باستمرار إلى نمو الورم والبقاء على قيد الحياة والتهرب من الهجوم المناعي. يعتبر داراكسونراسيب جزءًا من فئة جديدة من الأدوية المصممة لاستهداف الشكل النشط (“on”) من RAS، وهو أمر ناضل الباحثون لتحقيقه لعقود من الزمن.

من خلال الارتباط ببروتينات RAS النشطة (NRAS وHRAS وKRAS)، تمنع هذه الأدوية مسار إشارات MAPK الذي يغذي نمو الورم. هذا لا يسبب فقط الخلايا السرطانية لوقف الانقسام والموت، ولكنه أيضًا يجعل الورم أكثر وضوحًا لجهاز المناعة.

دور الجهاز المناعي في الاستجابات العلاجية المرصودة

ال الاستجابة المناعية تبين أنها حرجة. أدى العلاج بمثبط RAS إلى زيادة في CD4 المنشط⁺وCD8⁺الخلايا التائية، وهي الخلايا المناعية الرئيسية التي تتعرف على الخلايا السرطانية وتقتلها. كما أنه قلل أيضًا من أعداد الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع النقوي، والتي تساعد الأورام عادةً على الهروب من الجهاز المناعي.

وفي التجارب المعملية، عندما استنفدت هذه الخلايا التائية، لم يعد الدواء قادرًا على القضاء على الأورام. يشير هذا إلى أن الدواء لا يعمل بشكل مباشر على السرطان فحسب، بل يعمل أيضًا جنبًا إلى جنب مع دفاعات الجسم المناعية لتحقيق استجابات دائمة.

تجارب المرضى في الدراسة

تم علاج اثنين من مرضى موفيت المصابين بسرطان الجلد المتقدم من نوع NRAS كجزء من تجربة سريرية مبكرة لعقار داراكسونراسيب. وشهد أحد المرضى استجابة كاملة، مما يعني عدم وجود ورم يمكن اكتشافه أثناء عمليات المسح، بينما حصل الآخر على استجابة جزئية مع انكماش كبير للورم.

هذه لحظة تاريخية لأنها أول دليل على أن مثبط RAS يمكن أن يعمل في هذه المجموعة المحددة من مرضى سرطان الجلد. إذا صمدت هذه النتائج المبكرة في تجارب أكبر، فقد يكون هذا هو الأول العلاج المستهدف تم تطويره على الإطلاق لعلاج سرطان الجلد المتحول NRAS.

الخطوات التالية نحو إتاحة هذا العلاج للمرضى

داراكسونراسيب حاليا في المرحلة الأولى من التجارب السريرية، والتي تركز في المقام الأول على تحديد السلامة والتحمل والجرعات المثلى. بمجرد اكتمال هذه المرحلة، سيحتاج الدواء إلى الانتقال إلى تجارب المرحلتين الثانية والثالثة لتقييم فعاليته على مجموعات أكبر وأكثر تنوعًا من المرضى.

إذا أظهر فائدة ذات مغزى ودائم مع آثار جانبية يمكن التحكم فيها، فقد يؤدي في النهاية إلى موافقة إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) ومعيار جديد للرعاية. ولكن من المهم أن نلاحظ أن هذه العملية تستغرق وقتًا، وستكون هذه المراحل التالية ضرورية لتأكيد الوعد الذي نراه الآن.