يقوم العلماء بزراعة خلايا عصبية متخصصة تتدهور في مرض التصلب الجانبي الضموري (ALS) وتتلف عند إصابة الحبل الشوكي

طور الباحثون طريقة لتنمية مجموعة فرعية متخصصة للغاية من الخلايا العصبية الدماغية التي تشارك في أمراض الخلايا العصبية الحركية وتتضرر في إصابات العمود الفقري. دراستهم، نشرت اليوم في eLifeيقدم نتائج أساسية حول التمايز الموجه لمجموعة نادرة من أسلاف الدماغ الخاصة – المعروفة أيضًا باسم الخلايا الجذعية البالغة أو الأم – إلى خلايا عصبية تشبه القشرة النخاعية. لاحظ المحررون أن العمل يوفر بيانات مقنعة تثبت نجاح هذا النهج الجديد.

مهدت النتائج الطريق لمزيد من البحث حول ما إذا كانت هذه الخلايا العصبية الموجهة جزيئيًا يمكنها تشكيل روابط وظيفية في الجسم، واستكشاف استخدامها المحتمل في الأمراض التي تصيب الإنسان حيث تتعرض الخلايا العصبية القشرية النخاعية للخطر.

لماذا هذه الخلايا العصبية الضعيفة مهمة

يتكون الجهاز العصبي من خلايا عصبية متنوعة لها العديد من السمات المميزة بما في ذلك الشكل، والموقع التشريحي، والاتصال بالخلايا العصبية الأخرى (دوائرها)، والجينات التي تعبر عنها، وأنماط التوصيل الكهربائي، وفي النهاية وظيفتها. تنشأ هذه المجموعات السكانية الفرعية الفريدة من الخلايا العصبية من عمليات تمايز دقيقة يتم التحكم فيها بإحكام والتي توجهها إلى الانتقال من الخلايا الجذعية العصبية غير الناضجة إلى الخلايا العصبية المتخصصة الناضجة تمامًا. لأنهم متخصصون جدًا ومتميزون جدًا “الأنواع الفرعية“غالبًا ما تكون الخلايا العصبية معرضة بشكل خاص للإصابات أو الأمراض التنكسية العصبية أو ترتبط بها.

“لنمذجة الأمراض بشكل واقعي وفحص العلاجات المحتملة، أو لتجديد الخلايا العصبية التي تضررت في إصابات العمود الفقري، نحتاج إلى أساليب موثوقة للتمييز بدقة بين الخلايا السلفية في هذه الأنواع المحددة من الخلايا العصبية”، يوضح المؤلف الرئيسي المشارك قادر أوزكان، الذي كان في وقت الدراسة زميل ما بعد الدكتوراه في مختبر المؤلف الرئيسي جيفري ماكليس في قسم الخلايا الجذعية والبيولوجيا التجديدية، ومركز علوم الدماغ، جامعة هارفارد، كامبريدج، الولايات المتحدة.

“الخلايا العصبية العامة أو المشابهة إقليميا لا تعكس بشكل كاف الضعف الانتقائي للأنواع الفرعية من الخلايا العصبية في معظم الأمراض أو الإصابات العصبية البشرية.”

الخلايا العصبية القشرية في المرض والإصابة

الخلايا العصبية القشرية النخاعية هي خلايا مهمة تتدهور في مرض التصلب الجانبي الضموري (ALS)، وهو الشكل الأكثر شيوعًا لمرض الخلايا العصبية الحركية. إن الأضرار التي تلحق بالمحاور الطويلة لهذه الخلايا – وهي الامتدادات التي تتصل من أجسام الخلايا في الدماغ عبر الحبل الشوكي إلى الخلايا العصبية الحركية المستهدفة في العمود الفقري – تكمن وراء فقدان الحركة الإرادية والماهرة التي تظهر لدى الأشخاص الذين يعانون من إصابات في النخاع الشوكي.

“لا يوجد حاليا أي مناسبة في النماذج المختبرية “للتحقيق في الضعف الانتقائي وانحطاط الخلايا العصبية القشرية النخاعية في مرض التصلب الجانبي الضموري أو لاستكشاف الطرق المحتملة للتجديد في إصابة النخاع الشوكي”، كما يقول المؤلف الرئيسي جيفري ماكليس، أستاذ ماكس وآن وين لعلوم الحياة في قسم الخلايا الجذعية والبيولوجيا التجديدية، ومركز علوم الدماغ بجامعة هارفارد. “وهذا يحد بشكل كبير من أهمية الكثير من الأبحاث الحالية.”

البناء على أعمال الدوائر القشرية السابقة

حددت الأعمال السابقة التي أجراها مختبر ماكليس وآخرون برامج جزيئية مركزية تعمل في البداية على نطاق واسع، وبعد ذلك بدقة متزايدة، على التحكم وتنظيم المواصفات والتنوع والاتصال لأنواع فرعية محددة من الخلايا العصبية في القشرة الدماغية خلال فترة تمايزها. بناءً على هذا العمل، حدد الفريق مجموعة فرعية من الخلايا السلفية في قشرة ما بعد الولادة وقشرة البالغين والتي يمكن التقاطها وتمييزها في المختبر إلى خلايا عصبية ذات خصائص فريدة للخلايا العصبية القشرية النخاعية.

“مع العلم أن مجموعة فرعية من الأسلاف المبكرة والخلايا الدبقية في القشرة تشترك في أصل مشترك مع الخلايا العصبية الإسقاطية القشرية، افترضنا أن بعض هذه الأسلاف قد تحتفظ بإمكانات عصبية كامنة – أي القدرة على التمايز إلى خلايا عصبية،” يوضح المؤلف الرئيسي المشارك هاري بادمانابهان، الذي كان أيضًا زميل ما بعد الدكتوراه في مختبر ماكليس في وقت الدراسة.

وجد الفريق أن مجموعة فرعية من الخلايا السلفية التي تنتج جزيئين تنظيميين مهمين، Sox6 وNeuron/Glia Antigen 2 (خلايا Sox6+/NG2+)، تستعد للتطور إلى خلايا عصبية. “أردنا تنمية أسلاف SOX6+/NG2+ القشرية في المختبر ومعرفة ما إذا كان بإمكاننا توجيه تمايزها إلى الخلايا العصبية القشرية النخاعية.”

استراتيجية جديدة لبرمجة الجينات في المختبر

ولتحقيق ذلك، صمم الفريق نظامًا متعدد المكونات للتعبير الجيني يسمى “NVOF” لضبط الإشارات التنظيمية التي تتطلبها الخلايا السلفية بدقة. وقد مكنهم النظام من دفع الخلايا إلى طريق تمايز محدد للغاية حيث تكتسب الخصائص المميزة للخلايا العصبية القشرية النخاعية، بدلاً من ميزات الأنواع الأخرى من الخلايا العصبية في الجهاز العصبي المركزي.

وكما توقعوا، أنتجت برمجة NVOF خلايا عصبية ناضجة من الأسلاف لها نفس الشكل المميز، وعلامات الخلية الرئيسية، والتعبير الجيني الجزيئي، والاتصال الكهربائي كما رأينا في الخلايا العصبية القشرية النخاعية الأصلية. على النقيض من ذلك، أدى النهج المستخدم على نطاق واسع للتمييز بين الخلايا الشبيهة بالخلايا العصبية عن طريق تشغيل جين Neurogenin2 فقط إلى ظهور خلايا ذات هوية مختلطة ذات أشكال غير طبيعية (مورفولوجيا) وخصائص جزيئية.

الخطوات التالية نحو العلاجات والنماذج

eLifeلاحظ محررو المجلة أنه بما أن الدراسة توضح إعادة البرمجة في المختبر فقط – أي عدم استخدام الكائنات الحية النموذجية – فإن هناك حاجة إلى أبحاث مستقبلية لتقييم كيفية تكامل هذه الخلايا العصبية القشرية النخاعية المعاد برمجتها وعملها في ظل الظروف الفسيولوجية وفي نماذج الصدمات أو التنكس العصبي.

ويختتم ماكليس حديثه قائلاً: “لقد حددنا مجموعة فرعية من الخلايا السلفية القشرية ذات القدرة القوية على التمايز إلى خلايا عصبية متخصصة لنمذجة المرض في التصلب الجانبي الضموري وإصابات النخاع الشوكي، وللعلاجات التجديدية”.

“من المهم أن الخلايا السلفية SOX6+/NG2+ موزعة على نطاق واسع في القشرة، وهي متوضعة بالفعل بالقرب من مواقع التنكس أو علم الأمراض. وهذا يضيف إلى حد كبير إلى إمكاناتها العلاجية، في انتظار مزيد من الدراسة، بما في ذلك مع السلفيات القشرية المشتقة من الخلايا الجذعية البشرية متعددة القدرات.”