الكروموسوم الجنسي الذي أسيء فهمه: كيف يؤثر X على صحتك

تعتبر الستاتينات المخفضة للكوليسترول من بين الأدوية الأدوية الموصوفة على نطاق واسع في العالم. ومع ذلك، يمكن أن يكون لها آثار جانبية، بما في ذلك آلام العضلات التي تؤثر على عدد النساء ضعف عدد الرجال. عندما شرعت كارين رو، عالمة الوراثة في كلية ديفيد جيفن للطب بجامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس، في اكتشاف السبب، توقعت أن الإجابة تكمن في الهرمونات الجنسية، مثل هرمون الاستروجين والتستوستيرون، التي ينتجها المبيضون والخصيتين.

الجينات “المجنونة التي تتحدى القواعد” والتي تحدد الجنس

لكن بياناتها أشارت إلى سبب مختلف: الكروموسوم X. سواء كان لديهم غدد تناسلية أنثوية أو ذكورية، كانت الفئران التي تحتوي على اثنين من X أكثر عرضة للآثار الجانبية الناجمة عن الستاتين¹. يقول رو: “لقد اندهشت عندما حصلنا على نتائجنا”. “لقد كان الأمر واضحًا قدر الإمكان.” وكان جين واحد على الكروموسوم X هو المساهم الرئيسي في الاختلاف في كيفية استجابة إناث الفئران للدواء. وقد أشار عملها إلى طريقة محتملة للتخفيف من الآثار الجانبية لدى النساء. يحتوي زيت السمك على حمض دهني يسمى DHA، والذي يتم استنفاده عند النساء اللاتي يتناولن الأدوية، ويعكس المكمل بعض الآثار الجانبية الأيضية للستاتينات في إناث الفئران.

إن النتائج التي توصل إليها رو هي مجرد واحدة من موجة من الاكتشافات التي تبين أن الجينات الموجودة على الكروموسومات الجنسية، وكيفية تنظيمها، يمكن أن يكون لها تأثير كبير على الصحة والمرض. عادة ما يكون لدى النساء اثنين من كروموسومات X، والرجال X وY. عند النساء، عادةً ما يتم “إسكات” أحد كروموسومات X للتأكد من أن كلا الجنسين لديهما عدد متساوٍ تقريبًا من الجينات المرتبطة بـ X التي تعبر عن البروتينات في كل خلية. لكن بعض الجينات تمكنت من الهروب من عملية الإسكات.

إعادة تعريف الجنس

على الرغم من أن هؤلاء الهاربين معروفون منذ فترة، إلا أن الطبيعة الأساسية لتأثيرهم بدأت تظهر الآن فقط، كما تقول إيديث هيرد، التي تدرس تعطيل الكروموسوم X في معهد فرانسيس كريك في لندن. تكشف جينات الهروب الموجودة على الكروموسوم X – وجينات Y أيضًا – عن نفسها كمساهم رئيسي في الاختلافات الجنسية الملحوظة في حالات مثل المناعة الذاتية, سرطان، أمراض القلب والأوعية الدموية، أمراض التمثيل الغذائي، الخَرَف و توحد وغيرها من اضطرابات النمو العصبي. وتسلط هذه الجينات الضوء أيضًا على التثاؤب الفجوة في فهمنا لصحة المرأة. يقول هيرد: “لقد تم إهمال علم الأحياء الأنثوي لفترة طويلة”. “أخيرًا، لدينا بالفعل الأدوات اللازمة لمعرفة ما هو المختلف في سياق XX وسياق XY بخلاف الهرمونات فقط.”

أصول X و Y

قد يبدو التمايز بين الجنسين بسيطًا، لكنه معقد للغاية، وينشأ من العمل الجماعي للجينات والكروموسومات الجنسية والهرمونات. الاختلافات في أي من هذه يمكن أن تعني أن الأفراد قد يطورون مزيجًا من السمات النموذجية للإناث والذكور النموذجية، مما يؤدي إلى طائفة من النتائج في السكان. في الأفراد ذوي النمو النموذجي، تكون بعض السمات الجنسية، مثل نوع الغدد التناسلية، علاقة واحدة أو أخرى، في حين تظهر سمات أخرى، مثل أنماط التعبير الجيني أو خطر الإصابة بالأمراض، في نطاقات منحازة نحو جنس واحد. وعلى الرغم من أن بعض الاختلافات بين الجنسين تكون دائمة، إلا أن البعض الآخر يمكن أن يتغير بمرور الوقت. ومما يزيد الأمور تعقيدًا هو الجنس – الأدوار والتوقعات المجتمعية المرتبطة بجنس الفرد – و الهوية الجنسيةوالتي قد لا تتوافق مع جنس الشخص.

لماذا تكون أدمغة النساء أكثر مرونة: يمكن أن يكون كروموسوم X “الصامت” لديهن

ما هو واضح هو أن السبب الرئيسي للاختلافات بين الجنسين ينبع من المجموعات غير المتكافئة من الجينات الموجودة على الكروموسومات X وY. وفقا لوجهة النظر التقليدية حول التمايز بين الجنسين، فإن وجود أو عدم وجود جين يسمى ريال سعودي، والذي يوجد فقط على كروموسوم Y، يحدد ما إذا كان الأفراد سيطورون الخصيتين أو المبيضين. ثم تتولى الغدد التناسلية المسؤولية، وتوجه التغييرات في بقية الجسم من خلال إفراز الهرمونات – قبل الولادة، وأثناء البلوغ وما بعده.

لكن هذا التركيز على الغدد التناسلية أدى إلى تضييق فهم العلماء للتمايز بين الجنسين، كما يقول آرت أرنولد، الذي يدرس بيولوجيا الكروموسوم الجنسي في جامعة كاليفورنيا. على مدار العشرين عامًا الماضية، أصبح من الواضح أن الاختلافات بين الجنسين تكون أيضًا مدفوعة بالتأثيرات غير المتكافئة للجينات الأخرى الموجودة على X وY. ويقول أرنولد إن هذا الاختلال موجود “بسبب الضغوط التطورية التي لا علاقة لها بالتكاثر”.

قبل حوالي 200 مليون سنة مضت، كانت أسلاف X وY عبارة عن زوج عادي من الكروموسومات، أو الجسيمات الذاتية. لكن بعد ذلك، اكتسبت إحداهن جينة تحديد جنس الغدد التناسلية، ريال سعودي، وبدأ الزوجان المترابطان في الانفصال. في نهاية المطاف، فقد Y قطعًا كبيرة من الحمض النووي، تاركًا له مجرد 27 جينًا مميزًا لترميز البروتين، 17 منها لها نظيرات متشابهة، ولكنها ليست متطابقة، على X. وشريكه الشاهق، X، لديه حوالي 1000 جين.

لقد توصل التطور إلى حل للتعويض عن هذا الاختلاف في عدد الجينات (انظر “قصة X”). في الذكور، يتم تعزيز نشاط الجينات، أو النسخ، على النعل X لتعويض الجينات المفقودة. في الإناث، لموازنة هذا التعبير الجيني المتزايد، يبقى أحد كروموسومات X، Xa، نشطًا بينما يصبح الآخر (أو الكروموسومات الأخرى، إذا كان هناك أكثر من X واحد آخر)، غير نشط. وهذا ما يسمى شي.

نمط حياة غير نشط

يحدث تعطيل X في وقت مبكر من التطور الجنيني، ويحدث عندما تقوم نسخ من جزيء كبير من الحمض النووي الريبي، يسمى Xist، بتغطية كروموسوم X واحد بشكل عشوائي. يستدعي هذا الطلاء مجموعة من البروتينات لإيقاف نشاط الجينات. ولكن سيكون من المضلل أن نعتبر شي غير نشط. من الواضح أن جين Xi ضروري للبقاء على قيد الحياة عند البشر: إذ يموت حوالي 99% من الأجنة التي تحمل كروموسوم X منفردًا. والأفراد الذين ولدوا في XXY (متلازمة كلاينفلتر) لديهم Xi ولديهم خطر مرتفع للإصابة بحالات معينة، مثل اضطرابات المناعة الذاتية المرتبطة بالنساء.

يصل الباحثون الآن إلى معرفة كيفية تأثير عدد الكروموسومات X لدى شخص ما على صحته، كما يقول جيمس تورنر، الذي يدرس الكروموسومات الجنسية في كريك. “وأود أن أقول أنه تم إحراز قدر هائل من التقدم.” يستطيع ما لا يقل عن 20% من جينات Xi الإفلات من عملية الإسكات، ومن الممكن أن يكون للتعبير عنها تأثيرات عميقة على بقية الجينوم. في دراسة رويه حول الآثار الجانبية للستاتين، على سبيل المثال، كان السبب هو جين هروب Xi يسمى Kdm5c. هذا الجزء الإضافي من التعبير في الفئران XX جعل عملية التخليق الحيوي للأحماض الدهنية، مثل DHA، أكثر عرضة للتعطيل بواسطة أدوية الستاتين.¹. إزالة الفرق بين الجنسين عن طريق خفض عدد Kdm5c الجينات في الإناث عكست الآثار الجانبية.

يشتمل الهاربون من Xi على بعض الجينات الـ 17 التي لا يزال X و Y يشتركان فيها. وقد أظهر ديفيد بيج، عالم الوراثة في معهد وايتهيد في كامبريدج، ماساتشوستس، وفريقه أن هذه الجينات يمكن أن يكون لها تأثير عميق على التعبير عن الجينات الأخرى عبر الجينوم. قاموا بدراسة الخلايا المأخوذة من أشخاص لديهم أعداد غير عادية من الكروموسومات الجنسية – أفراد لديهم واحد أو اثنين أو ثلاثة كروموسومات X، وصفر إلى أربعة كروموسومات Y.². ووجد الباحثون أن وجود Xi وY يؤثر على التعبير عن 21% من جميع الجينات المعبر عنها في أنواع الخلايا التي تم اختبارها. ليس من الواضح بعد كيف يمكن لأزواج الجينات X-Y المشتركة، والتي تشبه بعضها البعض بشكل وثيق، أن تخلق اختلافات بين الجنسين وكذلك أوجه تشابه، ولكن الاختلافات الدقيقة في كيفية تنظيمها يمكن أن تكون أساسية.

تنمو الخصيتين لدى إناث الفئران بعد هذا التعديل الفردي في الحمض النووي

وليس كل الهاربين متساوين أيضًا. يهرب البعض في جميع الأنسجة وجميع الأفراد، ويُعرفون بالهروب التأسيسي. أما النوع الآخر، وهو الهاربون المتغيرون، فيختلفون بين الأفراد وبين الأنسجة. تقول كارولين براون، عالمة الوراثة بجامعة كولومبيا البريطانية في فانكوفر بكندا، إن معرفة ما يمكن اعتباره “هروبًا” يمثل تحديًا كبيرًا. هناك سلسلة متصلة من التعبير المنخفض إلى التعبير العالي، وتحدد التعريفات التقليدية الحد الفاصل عند أي شيء يزيد عن 10% من التعبير من جين Xa المقابل. علاوة على ذلك، يقول بيج إن النظرة إلى التعطيل باعتباره الحالة الافتراضية تحجب فهم الباحثين لجينات الهروب. ويقول: “إنها تستحضر جميع أنواع الأفكار غير الصحيحة، كما لو أن هناك شيئًا غير قانوني أو خبيثًا بشأن هذه الجينات”. يقول بيج إن التعطيل تطور جينًا تلو الآخر. “الجينات التي نصفها بأنها تهرب من تعطيل X لم تخضع أبدًا لتعطيل X.”

الاختلافات بين الجنسين