لماذا لا تعمل أدوية مرض السكري الشائعة مثل Ozempic مع الجميع: “الخلل الوراثي”

تشير دراسة دولية كبيرة إلى أن مجموعة فرعية من الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع الثاني يحملون متغيرات جينية تقلل من فعالية الأدوية المعتمدة على GLP-1 المستخدمة على نطاق واسع، على الرغم من المستويات المرتفعة غير المتوقعة من الهرمون في أجسامهم.

يتم الآن استخدام منبهات مستقبلات GLP-1 من قبل أكثر من ربع الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع 2، وتستمر شعبيتها في الارتفاع مع الاستخدام الواسع النطاق لعلامات تجارية مثل Ozempic وWegovy لفقدان الوزن.

ومع ذلك، بحث جديد من طب ستانفورد يشير إلى أن هذه الأدوية قد لا تعمل بشكل جيد على قدم المساواة للجميع. وتشير الدراسة إلى اختلافات جينية لدى حوالي 10% من السكان، والتي قد تحد بهدوء من مدى فعالية هذه الأدوية في التحكم في نسبة السكر في الدم.

وحدد الباحثون ظاهرة تسمى مقاومة GLP-1، حيث ينتج الجسم مستويات أعلى من هرمون GLP-1 (الببتيد الشبيه بالجلوكاجون -1) لكنه يفشل في الاستجابة له بشكل صحيح. وهذا أمر غير متوقع لأن GLP-1 يساعد عادةً على خفض نسبة السكر في الدم وإبطاء عملية الهضم وتقليل الشهية. وتشير النتائج إلى أن مجرد الحصول على المزيد من الهرمون ليس كافيا. ما يهم هو كيف يعالج الجسم ويستجيب له.

نشرت في طب الجينومتعتمد الدراسة على عقد من الأبحاث العالمية، التي تجمع بين التجارب البشرية ونماذج الفئران وبيانات التجارب السريرية.

وقالت آنا جلوين، أستاذة طب الأطفال وعلم الوراثة ومؤلفة رئيسية للدراسة: “في بعض التجارب، رأينا أن الأفراد الذين لديهم هذه المتغيرات لم يتمكنوا من خفض مستويات السكر في الدم لديهم بشكل فعال بعد ستة أشهر من العلاج”. وأشارت إلى أن المرضى الذين لا يستجيبون غالبًا ما يتم تحويلهم إلى أدوية مختلفة، ويمكن أن يساعد تحديد المستجيبين المحتملين مسبقًا في توجيه قرارات العلاج ودعم الطب الدقيق.

شارك في قيادة الدراسة ماركوس ستوفيل، دكتوراه في الطب، دكتوراه، من ETH زيوريخ. وكان من بين المؤلفين الرئيسيين ماهيش أوماباثيسيفام، الحاصل على بكالوريوس الطب والجراحة، والدكتوراه في الفلسفة، من جامعة أديلايد، وإليسا أرالدي، الحاصلة على دكتوراه، من جامعة بارما.

وقال أوماباثيسيفام: “عندما أعالج المرضى في عيادة مرض السكري، أرى تباينًا كبيرًا في الاستجابة لهذه الأدوية المعتمدة على GLP-1 ومن الصعب التنبؤ بهذه الاستجابة سريريًا”. “هذه هي الخطوة الأولى نحو القدرة على استخدام التركيب الجيني لشخص ما لمساعدتنا في تحسين عملية صنع القرار.”

يمثل هذا العمل أول نظرة تفصيلية لمقاومة GLP-1، على الرغم من أن السبب الكامن وراءها لا يزال غير معروف.

قال جلوين: “هذا هو سؤال المليون دولار”. “لقد وضعنا علامة على هذه القائمة الهائلة من جميع الطرق التي اعتقدنا أن مقاومة GLP-1 قد تحدث بها. وبغض النظر عما فعلناه، لم نتمكن من تحديد سبب مقاومتها بدقة”.

مقاومة غير متوقعة

ركز الباحثون على نوعين مختلفين يعطلان إنزيمًا يسمى PAM (ببتيديل جلايسين ألفا-أميداتينج مونوكسيجيناز)، والذي ينشط العديد من الهرمونات، بما في ذلك GLP-1.

وقال جلوين: “إن PAM هو إنزيم رائع حقًا لأنه الإنزيم الوحيد الذي لدينا القادر على إجراء عملية كيميائية تسمى الوسطية، والتي تزيد من نصف عمر أو فعالية الببتيدات النشطة بيولوجيًا”. “لقد اعتقدنا أنه إذا كانت لديك مشكلة مع هذا الإنزيم، فستكون هناك جوانب متعددة من بيولوجيتك لا تعمل بشكل صحيح.”

ومن المعروف بالفعل أن هذه المتغيرات أكثر شيوعًا لدى مرضى السكري والضعفاء الأنسولين يطلق. ولاختبار تأثيرها على GLP-1، قام الباحثون بدراسة البالغين الذين لديهم أو لا يوجد لديهم متغير محدد، p.S539W.

وشرب المشاركون محلولا سكريا، وتمت مراقبة دمائهم كل خمس دقائق لمدة أربع ساعات. توقع الفريق في البداية انخفاض مستويات GLP-1 لدى المصابين بهذا المتغير.

وقال جلوين: “ما رأيناه بالفعل هو أنهم زادوا مستويات GLP-1”. “كان هذا عكس ما تخيلنا أننا سنجده.”

وعلى الرغم من هذه المستويات المرتفعة، لم يكن هناك تحسن في السيطرة على نسبة السكر في الدم.

“على الرغم من أن الأشخاص الذين لديهم متغير PAM لديهم مستويات دوران أعلى من GLP-1، إلا أننا لم نر أي دليل على نشاط بيولوجي أعلى. ولم يخفضوا مستويات السكر في الدم لديهم بسرعة أكبر. وكانت هناك حاجة إلى المزيد من GLP-1 للحصول على نفس التأثير البيولوجي، مما يعني أنهم كانوا مقاومين لـ GLP-1.”

تسعى تأكيد

وكانت النتائج غير متوقعة لدرجة أنها دفعت فريق جلوين إلى قضاء عدة سنوات في التحقق من النتائج.

وقالت: “لم نتمكن من فهم هذا، ولهذا السبب بحثنا بأكبر عدد ممكن من الطرق المختلفة لمعرفة ما إذا كانت هذه ملاحظة قوية حقًا”.

ولمزيد من التحقيق، عمل الباحثون مع علماء في زيوريخ كانوا يدرسون الفئران التي تفتقر إلى جين PAM. أظهرت هذه الحيوانات نمطًا مشابهًا، مع مستويات عالية من GLP-1 التي فشلت في تنظيم نسبة السكر في الدم بشكل صحيح، بما يتوافق مع مقاومة GLP-1.

يساعد GLP-1 والأدوية التي تحاكيه على إبطاء حركة الطعام عبر المعدة، وهي عملية تسمى إفراغ المعدة، والتي تدعم التحكم في نسبة السكر في الدم وفقدان الوزن. ومع ذلك، فإن الفئران التي لا تحتوي على جين PAM كان لديها إفراغ معدي أسرع، ولم يصحح العلاج باستخدام ناهض مستقبل GLP-1 هذا التأثير. ووجد الباحثون أيضًا انخفاضًا في الاستجابات لـGLP-1 في كل من البنكرياس والأمعاء، على الرغم من أن عدد مستقبلات GLP-1 في هذه الأنسجة ظل دون تغيير.

وبالتعاون مع باحثين في كوبنهاغن، أظهر الفريق أن العيوب في PAM لا تؤثر على كيفية ارتباط GLP-1 بمستقبله أو كيفية حدوث الإشارات على مستوى المستقبل. يشير هذا إلى أن المقاومة من المحتمل أن تنشأ على طول المسار البيولوجي.

قد تختلف النتائج

ولتقييم ما إذا كانت هذه المقاومة تؤثر على نتائج العلاج، قام الباحثون بتحليل البيانات من العديد من التجارب السريرية التي شملت مرضى السكري. وجد التحليل التلوي لثلاث دراسات شملت 1119 مشاركًا أن الأفراد الذين لديهم متغيرات PAM استجابوا بشكل أقل لمنبهات مستقبلات GLP-1 وكانوا أقل عرضة لخفض نسبة HbA1c لديهم، وهو مقياس لسكر الدم على المدى الطويل.

بعد ستة أشهر، وصل حوالي 25% من المشاركين الذين ليس لديهم المتغيرات إلى مستويات HbA1c المستهدفة، مقارنة بـ 11.5% من أولئك الذين لديهم متغير p.S539W و18.5% مع متغير p.D563G.

ولم تؤثر المتغيرات الجينية على كيفية استجابة المرضى لأدوية السكري الشائعة الأخرى مثل السلفونيل يوريا، والميتفورمين، ومثبطات DPP-4. وقال جلوين: “الأمر المذهل حقًا هو أننا لم نرى أي تأثير من وجود متغير على استجابتك لأنواع أخرى من أدوية مرض السكري”. “يمكننا أن نرى بوضوح شديد أن هذا خاص بالأدوية التي تعمل من خلال صيدلة مستقبلات GLP-1.”

أبلغت تجربتان إضافيتان ممولة من الصناعة، والتي لم يتم تضمينها في التحليل التلوي بسبب الاختلافات في تصميم الدراسة، عن استجابات مماثلة بين أولئك الذين لديهم المتغيرات وبدونها. استخدمت هذه الدراسات أدوية GLP-1 طويلة المفعول، والتي قال جلوين إنها قد تساعد في التغلب على بعض جوانب المقاومة.

لغز معقد

حددت مجموعة جلوين لأول مرة مقاومة GLP-1 منذ ما يقرب من عقد من الزمن، قبل أن تصبح هذه الأدوية مستخدمة على نطاق واسع لفقدان الوزن. شملت تجربتان فقط بيانات الوزن، ولم تظهر أي فرق واضح بين المجموعات، على الرغم من أن الأدلة لا تزال محدودة.

قد تحتوي مجموعات البيانات الكبيرة من التجارب السريرية على أدلة إضافية حول كيفية تأثير علم الوراثة على الاستجابات لعلاجات GLP-1، بما في ذلك فقدان الوزن. وقالت: “من الشائع جدًا أن تقوم شركات الأدوية بجمع البيانات الجينية عن المشاركين فيها”. “بالنسبة لأدوية GLP-1 الأحدث، سيكون من المفيد النظر فيما إذا كانت هناك متغيرات وراثية، مثل المتغيرات في PAM، التي تفسر ضعف الاستجابة لأدويتها.”

لا يزال الأساس البيولوجي لمقاومة GLP-1 غير معروف ومن المحتمل أن يكون معقدًا. ويقارنها جلوين بمقاومة الأنسولين، والتي لا تزال مفهومة جزئيًا فقط على الرغم من عقود من البحث، على الرغم من تطوير العلاجات.

وقالت: “هناك فئة كاملة من الأدوية التي تعمل على حساسية الأنسولين، لذلك ربما يمكننا تطوير أدوية تسمح للأشخاص بالحساسية تجاه GLP-1 أو العثور على تركيبات GLP-1، مثل الإصدارات الأطول مفعولاً، التي تتجنب مقاومة GLP-1”.

المرجع: “أليلات خطر الإصابة بمرض السكري من النوع 2 في أحادي أوكسيجيناز الببتيديل جلايسين ألفا تؤثر على مستويات GLP-1 والاستجابة لمنبهات مستقبلات GLP-1” بقلم ماهيش إم. أوماباثيسيفام، إليسا أرالدي، بينوا هاستوي، آدم واي داود، حسن فاتانداسلار، جوانا إي. سيلفا، ألجيرا جوجا، جيرالدين أو. ترولينجر، سفينيا جودبرسن، شاهانا سينجوبتا، أدريان كوفمان، سورين كروجسجارد تومسن، بوليت هارتمان، يي تشون تشين، آنا إي. جونسون، حسن كاباكسي، سواراج تامان، نيلز جراروب، كريستيان تي هاف، ليندسي بي. بالو، كريستين فيرش، أنيت بي. جيسينج، سامينا نواز، جين تشيزمان، ماثيو جيه. نيفيل، أولوف بيدرسن، مارك ووكر، هان صن، كريستوفر جينيسون، أندرو تي. هاترسلي، جينس إف. ريفيلد، روري آر. هولمان، بروس سي. فيرشير، توربين هانسن، فريدريك كاربي، جينس جي. هولست، ميت إم روزنكيلد، أنجوس جي. جونز، مايكل ريستو، مارك آي. مكارثي، إيوان ر. بيرسون، ماركوس ستوفيل وآنا إل. جلوين، 29 مارس 2026، طب الجينوم.
دوى: 10.1186/s13073-026-01630-0

تلقت الدراسة تمويلًا من ويلكوم، ومجلس البحوث الطبية، وبرنامج أفق الاتحاد الأوروبي 2020، ومؤسسة ويلكوم المعاهد الوطنية للصحة (المنح U01-DK105535، U01-DK085545 وUM-1DK126185)، المعهد الوطني للبحوث الصحية، مركز أكسفورد للأبحاث الطبية الحيوية، المعاهد الكندية لأبحاث الصحة، مؤسسة نوفو نورديسك، بوهرنجر إنجلهايم ومرض السكري في أستراليا.

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.