اكتشف العلماء “المفتاح الجزيئي” الذي يغذي التهاب الدماغ الناتج عن مرض الزهايمر

يمكن أن يقدم أحد محفزات التهاب الدماغ التي تم تحديدها حديثًا هدفًا جديدًا للتباطؤ مرض الزهايمر التقدم.

يمتلك الدماغ جهاز مناعة مدمج خاص به يحدد التهديدات ويستجيب لها. في مرض الزهايمر، تظهر الأدلة المتزايدة أن هذا النظام يصبح مفرط النشاط بشكل مستمر. والنتيجة هي التهاب مزمن يدمر الروابط بين خلايا الدماغ.

في دراسة ما قبل السريرية باستخدام خلايا الدماغ البشرية المصابة بمرض الزهايمر، توصل العلماء إلى أبحاث سكريبس لقد حددوا المحفز الجزيئي وراء هذه العملية. تشير النتائج إلى هدف دوائي محتمل يمكن أن يساعد في السيطرة على الالتهابات الضارة.

التبديل الجزيئي وراء الالتهاب

الدراسة التي نشرت في بيولوجيا الخلية الكيميائية، يركز على بروتين يسمى STING. في ظل الظروف العادية، يعمل STING كجزء من شبكة الإنذار المبكر للجهاز المناعي. ومع ذلك، في أدمغة مرضى الزهايمر، وجد الباحثون أن STING يخضع لتغير كيميائي يسمى S-nitrosylation (أو SNO، وهو تفاعل يتضمن الكبريت والأكسجين والنيتروجين). هذا التعديل يدفع البروتين إلى حالة مفرطة النشاط. وعندما منع العلماء هذا التغيير في نموذج الفأر، انخفض التهاب الدماغ.

“هذا هدف علاجي جديد ومهم لمرض الزهايمر”، كما يقول كبير الباحثين ستيوارت ليبتون، ورئيس مؤسسة ستيب فاميلي في سكريبس للأبحاث وطبيب الأعصاب السريري. “من المثير أن نرى أن حجب هذا المفتاح في الفئران يقلل الالتهاب ويحمي اتصالات خلايا الدماغ ذاتها التي تُفقد في مرض الزهايمر، خاصة لأننا وجدنا نفس المسار الذي يتم تنشيطه في عينات دماغ مرض الزهايمر البشري وفي النماذج المشتقة من الخلايا الجذعية البشرية.”

منذ أكثر من 30 عامًا، قام ليبتون، الذي شارك أيضًا في إدارة مركز أدوية التنكس العصبي الجديد في سكريبس للأبحاث، بوصف نيتروزيلاشن S لأول مرة. في هذه العملية، يرتبط جزيء مرتبط بأكسيد النيتريك (NO) بأحماض السيستين الأمينية حامض في البروتينات، وتشكيل “SNO” وتغيير كيفية تصرف البروتين.

أظهر مختبره لاحقًا أن SNO يمكن أن ينجم عن الشيخوخة والالتهابات والتعرضات البيئية مثل تلوث الهواء ودخان حرائق الغابات. هذه التغييرات يمكن أن تعطل العديد من البروتينات في جميع أنحاء الجسم. وقد تم ربط هذا التأثير الواسع النطاق، والذي يشار إليه باسم “SNO-STORM”، بأمراض بما في ذلك سرطان, مرض باركنسون، و مرض الزهايمر.

تحديد نقطة ضعف STING

في الدراسة الجديدة، ألقى الباحثون نظرة فاحصة على STING، الذي كان مرتبطًا بالفعل بالالتهاب المرتبط بمرض الزهايمر. عمل فريق ليبتون، بقيادة باحثة ما بعد الدكتوراه لورين كارنيفال، مع البروفيسور جون ييتس الثالث، خبير قياس الطيف الكتلي في مؤسسة سكريبس للأبحاث وصاحب كرسي جون ليتون للشباب.

لقد حددوا الموقع الدقيق الذي يحدث فيه نيتروزيل S في STING، مع التركيز على حمض أميني واحد يعرف باسم السيستين 148. عندما يتم تعديل هذا الموقع، يشكل STING مجموعات ويطلق إشارات التهابية.

تم اكتشاف مستويات مرتفعة من هذا الشكل المتغير، المسمى SNO-STING، في أنسجة المخ بعد الوفاة لدى مرضى الزهايمر، وفي الخلايا المناعية الدماغية البشرية المزروعة في المختبر والمعرضة لبروتينات الزهايمر، وفي الفئران المصابة بالمرض.

وكشفت تجارب أخرى أن تكتلات البروتين المميزة لمرض الزهايمر، بما في ذلك أميلويد بيتا وألفا سينوكلين، يمكن أن تؤدي مباشرة إلى تحفيز نيتروزيل S في STING. وهذا يشير إلى حلقة ردود الفعل. تراكم البروتين، إلى جانب الشيخوخة والإجهاد البيئي، قد يؤدي إلى التهاب ينتج أكسيد النيتريك. وهذا بدوره يعدل STING ويزيد الالتهاب بشكل أكبر.

حماية اتصالات الدماغ

ولاختبار هذه الآلية، أنشأ الفريق نسخة من STING تفتقر إلى السيستين 148، مما يمنع خطوة S-nitrosylation. وعندما تم إدخال هذا البروتين المعدل في نموذج فأر مصاب بمرض الزهايمر، فقد قلل بشكل كبير من الالتهاب في الخلايا المناعية في الدماغ.

والأهم من ذلك، أنها حافظت أيضًا على المشابك العصبية، وهي الروابط بين الخلايا العصبية الضرورية للذاكرة والتفكير. يرتبط فقدان المشابك العصبية ارتباطًا وثيقًا بالتدهور المعرفي في الخرف، لذا فإن حمايتها تعد هدفًا رئيسيًا في أبحاث مرض الزهايمر.

يقول ليبتون: “ما يجعل هذا الهدف واعدًا بشكل خاص هو أننا نستطيع تهدئة فرط النشاط المرضي لـ STING دون إيقاف الاستجابة المناعية الطبيعية”. “لا تزال بحاجة إلى STING لحماية نفسك من العدوى، وعندما نستهدف السيستين 148، فإننا لا نمنع الجزيء بأكمله؛ نحن فقط نمنع STING من أن يصبح مفرط النشاط.”

ويعمل فريق ليبتون الآن على تطوير جزيئات صغيرة مصممة لمنع السيستين 148، مع خطط لاختبارها في الدراسات قبل السريرية المستقبلية.

المرجع: “يساهم تنظيم الأكسدة والاختزال في مسارات الالتهاب العصبي في تلف دماغ مرض الزهايمر” بقلم Lauren N. Carnevale، Piu Banerjee، Xu Zhang، Jazmin Navarro، Charlene K Raspur، Parth Patel، Tomohiro Nakamura، Emily Schahrer، Henry Scott، Nhi Lang، Jolene K. Diedrich، Amanda J. Roberts، John R. Yates and Stuart A. Lipton، 23 أبريل 2026, بيولوجيا الخلية الكيميائية.
DOI: 10.1016/j.chembiol.2026.03.017

تم دعم هذا العمل جزئيًا بواسطة المعاهد الوطنية للصحة (R35 AG071734، U01 AG088679، RF1 AG057409، R01 AG078756، R01 AG056259، R01 DA048882، DP1 DA041722 وR01 AG077046)، ووزارة الدفاع الأمريكية/وزارة الجيش الأمريكية (AR230101).

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.