اكتشف العلماء طريقة جديدة لجعل السرطان المقاوم للأدوية قابلاً للعلاج مرة أخرى

جزيء مُكتشف حديثًا يعطل قدرة الخلايا السرطانية على الإصلاح الحمض النووي عن طريق تحفيز انهيار البروتينات الرئيسية.

يمكن للخلايا السرطانية البقاء على قيد الحياة عن طريق إصلاح الضرر الذي يلحق بالحمض النووي الخاص بها، حتى الضرر الذي قد يكون مميتًا في العادة. آلية الدفاع الرئيسية هي إعادة التركيب المتماثل، وهي عملية إصلاح دقيقة للغاية تعمل على إصلاح الحمض النووي المكسور باستخدام بروتينات مثل RAD51 وCHK1. تستهدف العلاجات مثل مثبطات PARP هذا الضعف، لكن العديد من الأورام تستعيد في النهاية قدرتها على الإصلاح وتصبح مقاومة.

وقد حدد فريق بحثي بقيادة كيونججاي ميونج في مركز سلامة الجينوم داخل معهد العلوم الأساسية (IBS)، بالتعاون مع جو يونج لي (جامعة تشونجنام)، طريقة جديدة للتغلب على هذه المقاومة. وتظهر النتائج التي توصلوا إليها أن الخلايا السرطانية يمكن أن تصبح ضعيفة مرة أخرى، ليس عن طريق تغيير الطفرات الجينية، ولكن عن طريق تعطيل استقرار آلية إصلاح الحمض النووي نفسها.

يتم تنظيم بروتينات إصلاح الحمض النووي باستمرار للحفاظ على التوازن بين إصلاح الضرر والحفاظ على استقرار الجينوم. ووجد الباحثون أن هذا التوازن يمكن أن يتم الإخلال به عمدا.

اكتشاف الجزيء الرئيسي

وباستخدام طريقة فحص تعتمد على الخلايا لدراسة استجابات إجهاد التكرار، حدد الفريق جزيئًا صغيرًا يسمى UNI418. عند تطبيقه على الخلايا السرطانية، خفض UNI418 بشكل حاد مستويات بروتينات الإصلاح الرئيسية، بما في ذلك RAD51 وCHK1. ومع تراجع هذه البروتينات، فقدت الخلايا قدرتها على إصلاح الحمض النووي بكفاءة.

وأظهر المزيد من التحقيقات أن UNI418 ينشط نظام تحلل البروتين المعروف باسم Cul4A ubiquitin ligase complex، والذي يحدد بروتينات معينة للتدمير. تعمل هذه العملية على تحطيم نظام إصلاح الحمض النووي من الداخل بشكل فعال.

صرح المؤلف المشارك البروفيسور جو يونج لي، “لقد حددنا آلية تتحلل فيها بروتينات إصلاح الحمض النووي الرئيسية بشكل نشط داخل الخلية. وهذا يوفر طريقة جديدة لتنظيم إعادة التركيب المتماثل بما يتجاوز الطفرات الجينية.”

دور الأيض الخلوي

ثم استكشف الباحثون كيفية تحفيز عملية التحلل هذه. يتداخل UNI418 مع مسار الإشارات المتضمن في استقلاب فوسفات الإينوسيتول، مما يخفض مستويات جزيء يسمى IP6. في ظل الظروف العادية، يمنع IP6 نشاط Cul4A. عندما تنخفض مستويات IP6، تتم إزالة هذا القمع، مما يسمح بتنشيط نظام التدهور.

يقوم Cul4A، جنبًا إلى جنب مع بروتين المحول WDR5، باستهداف بروتينات إصلاح الحمض النووي مثل RAD51 لتدميرها، وإيقاف إعادة التركيب المتماثل.

وهذا يخلق حالة مشابهة لنقص إصلاح الحمض النووي، حتى في الخلايا السرطانية التي استعادت وظيفة الإصلاح سابقًا. وهذا التأثير مهم بشكل خاص للتغلب على مقاومة مثبطات PARP، وهو التحدي الرئيسي في علاج السرطان.

واختبر الفريق ما إذا كانت هذه الاستراتيجية يمكن أن تحسن نتائج العلاج. في العديد من التجارب المستندة إلى الخلايا، جعل UNI418 الخلايا السرطانية أكثر حساسية لمثبطات PARP. كما نجح أيضًا في الخلايا التي طورت مقاومة بالفعل، مما أدى إلى استعادة استجابتها للعلاج.

وأضاف المؤلف المشارك كيونججاي ميونج: “من خلال إضعاف نظام إصلاح الحمض النووي، يمكننا إعادة حساسية الأورام التي أصبحت مقاومة للعلاجات الموجودة. وهذا يشير إلى استراتيجية جديدة لتوسيع فعالية مثبطات PARP”.

وتم تأكيد النتائج أيضًا في النماذج الحيوانية. في تجارب طعم أجنبي للورم، قلل UNI418 من نمو الورم، خاصة عند دمجه مع مثبط PARP أولاباريب. ولوحظ هذا التأثير حتى في النماذج المصممة لتعكس السرطانات المقاومة للعلاج.

آثار أوسع لعلاج السرطان

وتم تأكيد النتائج أيضًا في النماذج الحيوانية. في تجارب طعم أجنبي للورم، قلل UNI418 من نمو الورم، خاصة عند دمجه مع مثبط PARP أولاباريب. ولوحظ هذا التأثير حتى في النماذج المصممة لتعكس السرطانات المقاومة للعلاج.

تظهر هذه النتائج أن الخلايا السرطانية لا تزال تعتمد على أنظمة إصلاح الحمض النووي حتى بعد أن أصبحت مقاومة، وأن تعطيل استقرار البروتين يمكن أن يكشف هذا الاعتماد.

تسلط الدراسة الضوء أيضًا على رابط غير معروف سابقًا بين التمثيل الغذائي الخلوي وإصلاح الحمض النووي. ومن خلال ربط إشارات IP6 بمسار التحلل الذي يحركه Cul4A، حدد الباحثون آلية جديدة تساعد في تنظيم استقرار الجينوم.

وعلق المؤلف المشارك كيونغجاي ميونغ قائلاً: “توضح هذه الدراسة أن التحكم في استقرار بروتينات إصلاح الحمض النووي يمكن أن يؤثر بشكل مباشر على بقاء الخلايا السرطانية. كما أنها تسلط الضوء على اتجاه علاجي جديد للتغلب على مقاومة الأدوية”.

بشكل عام، تشير النتائج إلى أن السرطانات المقاومة للأدوية يمكن أن تصبح عرضة للخطر مرة أخرى عن طريق تحطيم الأنظمة التي تستخدمها لإصلاح الحمض النووي بدلاً من تغيير جيناتها. على الرغم من أن UNI418 سوف يتطلب المزيد من التطوير، فإن الآلية الموضحة في هذه الدراسة توفر أساسًا قويًا للعلاجات المركبة المستقبلية.

المرجع: “استهداف إشارات IP6 لزعزعة استقرار بروتينات إعادة التركيب المتماثلة للتغلب على مقاومة مثبط PARP” بقلم Seon-gyeong Lee وYuri Seo وSeula Jeong وYuheon Chung وSukyeong Kong وMinyoung Kim وJoon Ho Rhlee وSiheon Um وBijoy P. Mathew وSaikat Malles وMati Raham ومحمد أحمد أحمد وأحمد ساي. أبوزيد، أريوم بارك، جي نا يو، كيون وو خيم، كيوون سون، إنخزول أمارسانا، كيونغهان كيم، سيهون هونغ، جيون تشوي، إن باي بارك، إيون إيه لي، جي هوان جيون، جون هونغ بارك، جو سيوك هان، تشان يونغ بارك، سيون كيم، جانغ هيون تشوي، هيوك هوي، مين يونغ لي، سيو دي لي جو يونغ لي و كيونغجاي ميونغ، 4 أبريل 2026، اتصالات الطبيعة.
دوى: 10.1038/s41467-026-71421-z

تم تمويل الدراسة من قبل معهد العلوم الأساسية.

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.