الباحثون يحلون لغزًا دام 15 عامًا وراء سموم الأمعاء المسببة للسرطان

كشفت دراسة جديدة عن الآلية الخفية التي تستخدمها بكتيريا الأمعاء الشائعة لتدمير القولون، مما يحل اللغز الذي حيّر العلماء لسنوات.

لقد عرف الباحثون منذ دراسة تاريخية أجريت عام 2009 أن بكتيريا الأمعاء الشائعة العصوانيات الهشة يستطيع تعزيز نمو أورام القولون التي قد تؤدي إلى الإصابة بسرطان القولون والمستقيم. تقوم البكتيريا بذلك عن طريق إطلاق مادة سامة تدمر بطانة القولون. ومع ذلك، لم يفهم العلماء بالضبط كيفية التصاق السم بخلايا القولون.

الآن، كشف فريق بحث بقيادة علماء في مركز جونز هوبكنز كيميل للسرطان، ومعهد بلومبرج ~ كيميل للعلاج المناعي للسرطان، وكلية الطب بجامعة جونز هوبكنز، عن الخطوة المفقودة. دراستهم نشرت في طبيعة، وجدت أن ب. هشة يجب أن يرتبط السم المعروف باسم BFT أولاً بمستقبل مضيف يسمى claudin-4 قبل أن يتمكن من إيذاء الخلايا. حصل البحث على تمويل جزئي من المعاهد الوطنية للصحة.

“لقد قمنا بعدة محاولات مع مرور الوقت لتحديد المستقبل، لذا فهذه لحظة مثيرة”، كما تقول المؤلفة الرئيسية سينثيا سيرز، دكتوراه في الطب، وأستاذة العلاج المناعي للسرطان في بلومبرج ~ كيميل وأستاذة الطب في جامعة جونز هوبكنز. “إن فهم كيفية عمل السموم البكتيرية يمكن أن يفتح الأبواب أمام أساليب جديدة للكشف عن الأمراض المرتبطة بها وعلاجها، بما في ذلك الإسهال وسرطان القولون والمستقيم والتهابات مجرى الدم.”

وقد ساعد هذا الاكتشاف الباحثين بالفعل على تطوير شرك جزيئي يمنع التأثيرات الضارة للسموم في الدراسات على الحيوانات، مما يشير إلى طريقة محتملة لمنع ب. هشة الضرر في القولون.

عقود طويلة من البحث تكشف عن مستقبل كلودين -4

ب. هشة تم العثور عليه في تصل إلى 20% من الأشخاص الأصحاء وهو فعال للغاية في تحفيز التهاب القولون وتكوين الورم. أظهرت أبحاث سابقة من مختبر سيرز أن BFT يسبب التهابًا مزمنًا في الأمعاء عن طريق قطع E-cadherin، وهو بروتين يساعد في الحفاظ على الحاجز الوقائي للقولون.

في سابقة طب الطبيعة وفي الدراسة، أثبتت سيرز وزملاؤها أن نشاط BFT يساهم في تطور ورم القولون. ومع ذلك، لا يبدو أن السم يرتبط مباشرة بـ E-cadherin، مما يشير إلى وجود آلية أخرى.

وللكشف عن هذه الآلية، قام ماكسويل وايت، الحاصل على دكتوراه في الطب/دكتوراه. قاد المرشح في مختبر سيرز، شاشة كريسبر على مستوى الجينوم بالتعاون مع مختبر ماثيو والدور في كلية الطب بجامعة هارفارد. ومن خلال التعطيل المنهجي للجينات في الخلايا الظهارية للقولون، حدد الباحثون الكلودين-4 باعتباره الرابط الحاسم. عندما تمت إزالة الكلودين-4، لم يعد BFT قادرًا على الارتباط بالخلايا، مما ترك E-cadherin غير متأثر.

يقول وايت: “لقد استغرق الأمر بعض الوقت لإجراء الاختبار والتحقق من صحة النهج، ولكن بمجرد أن تمكنا من إجراء الفحص، حقق كلودين-4 نجاحًا واضحًا ومدويًا”. “كانت تلك لحظة مثيرة.”

تم تأكيد آلية ربط السموم غير المتوقعة

يقول سيرز إن اكتشاف المستقبل جاء بمثابة مفاجأة لأن العديد من الباحثين توقعوا أن يكون المستقبل عبارة عن بروتين إشارات، مثل مستقبل البروتين G-coupled، وهو ليس كذلك الكلودين-4. وبعد مراجعة الأبحاث الحالية، لم يتمكن الفريق من العثور على سم آخر يعمل بهذه الطريقة. ترتبط معظم البروتيازات مباشرة بأهدافها بدلاً من الارتباط بمستقبل منفصل أولاً.

لتأكيد التفاعل الجسدي بين السم والمستقبل، تعاون فريق جونز هوبكنز مع علماء الأحياء البنيوية إف. كزافييه جوميس روث وأولريش إيكهارد في معهد البيولوجيا الجزيئية في برشلونة. من خلال التحليل البيوفيزيائي، أظهر وايت وباحثو برشلونة أن BFT و claudin-4 يشكلان مركبًا قويًا واحدًا لواحد في أنبوب اختبار، مما يوفر أول دليل مباشر على التفاعل الملزم.

ثم قام الباحثون بتوسيع العمل ليشمل الأنظمة الحية من خلال التعاون مع مختبر مين دونغ في كلية الطب بجامعة هارفارد. ومن خلال العمل مع كانج وانج وزملائه في مختبر دونج، درس الفريق كيفية تصرف السم في بيئة الأمعاء المعقدة باستخدام نماذج الفئران.

البروتين الخادع يمنع أضرار السموم في الفئران

ابتكر الفريق نسخة خادعة من كلودين-4، وهو بروتين قابل للذوبان يحتوي على تسلسلات كلودين-4، لمنع السم من الارتباط بخلايا القولون. تم ربط BFT بالشراك الخداعية بدلاً من المستقبل الفعلي، ونجحت الإستراتيجية في حماية الفئران من الأضرار المرتبطة بالسموم.

يقول وايت: “يمكن تكرار هذا النهج باستخدام جزيئات صغيرة أو مواد بيولوجية أخرى تتمتع بخصائص دوائية أفضل”. يقوم الفريق الآن باستكشاف الأساليب الجزيئية التي قد تكون الأكثر نجاحًا في منع السم.

يقول العلماء أن هناك سؤالًا مهمًا لا يزال دون إجابة. على الرغم من أنهم حددوا المستقبل وأكدوا عملية الارتباط، إلا أنهم لم يتوصلوا بعد إلى البنية التجريبية الدقيقة للتفاعل بين BFT و claudin-4. لم تتمكن أنظمة نمذجة الذكاء الاصطناعي الحالية مثل AlphaFold من حل التفاعل بشكل كامل.

المرجع: “سم بكتيري مسبب للسرطان يربط كلودين -4 ليلتصق E-cadherin” بقلم ماكسويل تي وايت، كانغ وانغ، هايلونغ تشانغ، أولريش إيكهارد، كارثيك هولاهالي، جايسون تشين، شاوقوانغ وو، آبي إل. جيس، جي تشانغ، جيسيكا كوين، إف. كزافييه جوميس روث، ماثيو ك. والدور، مين دونغ وسينثيا إل. سيرز، 22 أبريل 2026، طبيعة.
دوى: 10.1038/s41586-026-10375-0

تم دعم البحث من قبل معهد بلومبرج ~ كيميل للعلاج المناعي للسرطان، وأبحاث جانسن والتنمية، وأبحاث السرطان في المملكة المتحدة، والمعاهد الوطنية للصحة (أرقام المنح R01 AI042347، R01 NS080833، R01 NS117626، R01 AI170835 و R01 AI189789) ومعهد هوارد هيوز الطبي.

يتلقى Sears رسومًا مقابل الكتابة والمراجعة لموقع UpToDate. تتم إدارة هذا الترتيب من قبل جامعة جونز هوبكنز وفقًا لسياساتها المتعلقة بتضارب المصالح.

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.