يواجه الذكاء الاصطناعي مقاومة المضادات الحيوية، وإليك الطريقة

عندما يتعلق الأمر بالالتهابات البكتيرية في الأمعاء، فإن المضادات الحيوية فعالة ولكنها واسعة النطاق: على الرغم من أنها قد تقتل الأنواع المسببة للأمراض بشكل فعال، إلا أن النباتات الدقيقة المفيدة يمكن أن تقع في مرمى النيران. يمكن أن يكون هذا التأثير العشوائي ضارًا، خاصة بالنسبة للأشخاص المصابين بمرض كرون أو غيره من أمراض الجهاز الهضمي المزمنة. كما أنه يزيد من احتمالية تطور سلالات البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية.

في عام 2023، بدأ عالم الأحياء الدقيقة جوناثان ستوكس، من جامعة ماكماستر في هاميلتون بكندا، في البحث عن خيارات يمكنها استهداف مسببات الأمراض بدقة أكبر. قام هو وزملاؤه بفحص حوالي 10000 مركب نشط بيولوجيًا بحثًا عن نشاط مضاد للجراثيم ضد سلالة من البكتيريا الإشريكية القولونية والتي يمكن أن تسبب التهابات حادة في الأمعاء. وقاموا بتصفية النتائج على أساس معايير مختلفة، بما في ذلك السمية للبكتيريا والجدة الهيكلية مقارنة بالمضادات الحيوية الموجودة. تقول دينيس كاتاكوتان، طالبة الدكتوراه في مختبر ستوكس والتي قادت العمل: “لقد كنا محظوظين جدًا لأننا انتهى بنا الأمر بجزيء واحد فقط”.¹.

لكن الفريق كان بحاجة إلى التأكد من أن الجزيء الواعد، المسمى إنترولولين، كان خاصًا بالعامل الممرض المستهدف، بدلاً من العمل كمضاد حيوي آخر واسع النطاق. عادةً، يعتمد الباحثون على شاشات كيميائية حيوية واسعة النطاق، أو تسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA)، أو البروتينات، لتوضيح كيفية قيام جزيئات مثل الإنترولين بتعطيل المسارات البكتيرية. هذه المرة، تحول الفريق إلى الذكاء الاصطناعي.

كيف نستخدم أدوات الذكاء الاصطناعي لتحسين أبحاث المخدرات المخدرة

يمكن لأدوات الذكاء الاصطناعي تسريع عملية تطوير المستحضرات الصيدلانية، وسرعان ما أصبحت عنصرًا حاسمًا في اكتشاف الأدوية. لكن استخدام الذكاء الاصطناعي لتحديد آلية عمل المضاد الحيوي لا يزال غير شائع، كما تقول ريجينا بارزيلاي، عالمة الكمبيوتر في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا (MIT) في كامبريدج.

وطوّر مختبر بارزيلاي أداة لسد هذه الفجوة. ديفدوك يستخدم الذكاء الاصطناعي للتنبؤ بكيفية ارتباط الجزيئات الصغيرة بالبروتينات. ويمكنه بالتالي تحديد أهداف البروتين المحتملة، وآليات العمل المحتملة للجزيئات الصغيرة. ومن خلال تطبيق هذه الأداة على الإنتيرولين، يقول كاتاكوتان إن ستوكس ومجموعته البحثية “يمكنهم تضييق نطاق خط أنابيبنا التجريبي نوعًا ما”. قام الفريق بتطوير سلالات بكتيرية مع طفرات في الجينات التي تشفر البروتينات المستهدفة المتوقعة، وسرعان ما أكدوا تنبؤات DiffDock.

إن اهتمام بارزيلاي بالمضادات الحيوية هو أمر شخصي. أصيب والدها بعدوى بكتيرية في العمود الفقري تطلبت جراحة معقدة، ونجا فرد آخر من العائلة من عدوى لم تستجب لأي مضاد حيوي. وتقول: “لقد اعتدنا على فكرة وجود المضادات الحيوية لحمايتنا”. لكن هذه الحماية محفوفة بالمخاطر. تمثل مقاومة المضادات الحيوية أزمة عالمية منتشرة ومتنامية؛ تشير التقديرات إلى أن العدوى المقاومة للأدوية يمكن أن تقتل ما لا يقل عن 39 مليون شخص بحلول عام 2050.

ومع ذلك فإن تطوير وتصنيع المضادات الحيوية باهظ الثمن ونادراً ما يكون مربحاً، لذا فإن شركات الأدوية مترددة في الاستثمار. إن اكتشاف مضادات الميكروبات التي يمكن تصنيعها بسهولة – وبتكلفة زهيدة – يمكن أن يساعد. يتجه عدد متزايد من الباحثين إلى الذكاء الاصطناعي لتلبية هذه الحاجة. استخدام أدوات التعلم الآلي لمعالجة المهام في السيليكوبدءًا من تحديد المضادات الحيوية المرشحة الجديدة، وحتى التنبؤ بآليات العمل المحتملة، يمكّن الباحثون من العمل بشكل أسرع، وبميزانيات أقل.

أساس قوي

بدأ اهتمام بارزيلاي بتطوير المضادات الحيوية في عام 2018، عندما التقت بمهندس الطب الحيوي في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا جيمس كولينز في ندوة على مستوى المؤسسة حول استخدام أدوات الذكاء الاصطناعي. تعاون بارزيلاي وكولينز لتطبيق هذه التقنيات على اكتشاف المضادات الحيوية. انضم إلى هذا الجهد ستوكس، الذي كان باحثًا ما بعد الدكتوراه في مختبر كولينز ويتمتع بخبرة في الفحص عالي الإنتاجية للجزيئات الصغيرة.

طوَّر الفريق نموذجًا يعتمد على الشبكات العصبية (بنيات التعلم الآلي المستوحاة من الدماغ البشري) التي تربط السمات الجزيئية – على سبيل المثال، أنواع الروابط، والعدد الذري، والشحنة الإلكترونية – بخصائص، مثل القابلية للذوبان، وتثبيط نمو الميكروبات.

قام الباحثون بتدريب نموذجهم – المسمى كيمبروب – على بيانات من 2300 أو نحو ذلك من الجزيئات التي تم اختبار قدرتها على تثبيط نمو الإشريكية القولونية. ثم استخدموا النموذج لفحص ملايين الجزيئات بحثًا عن مرشحين محتملين للأدوية، وفي النهاية تم التركيز على مثبط الكيناز الذي أطلقت عليه المجموعة اسم الهاليسين. وقد ثبت أن هذا له تأثير قوي على العديد من الأنواع المسببة للأمراض، بما في ذلك المتفطرة السلية (العامل المسبب لمرض السل)؛ مقاومة للأدوية الإشريكية القولونية; و راكدة بوماني (أحد مسببات الأمراض الانتهازية التي يمكن أن تسبب العدوى لدى الأفراد في المستشفى)². يقول بارزيلاي: “لقد تمكنا من إنشاء نموذج يمكنه تعميم فئات الكيمياء غير المرئية تمامًا”.

لكن الحصول على بيانات التدريب ليس سوى خطوة أولى، فكيفية تصنيفها وتصنيفها لها نفس القدر من الأهمية، كما تقول مولي بارتليت، خبيرة المعلومات الكيميائية في إمبريال كوليدج لندن. يعمل بارتليت مع مبادرة فليمنج، وهي عبارة عن تعاون متعدد المؤسسات برئاسة إمبريال كوليدج لندن وصندوق إمبريال كوليدج للرعاية الصحية التابع لهيئة الخدمات الصحية الوطنية والذي يهدف إلى مكافحة مقاومة مضادات الميكروبات على مستوى العالم.

عند تجميع بيانات المبادرة، بحث بارتليت في الأدبيات المنشورة عن أمثلة للفحص عالي الإنتاجية للجزيئات التي يمكن أن تخترق غشاء الخلية الخارجي للبكتيريا المسببة للأمراض وتتراكم داخل الخلايا. يستخدم بارتليت أدوات RDKit وxTB، وهي أدوات حسابية تحاكي وتحلل الهياكل الجزيئية، لتقليد كيفية تصرف هذه الجزيئات عند ذوبانها في الماء أو في الغشاء الدهني للخلية. كما أنها تصنف الخصائص الكيميائية المسؤولة عن الخصائص المختلفة للجزيئات، مثل قابليتها للذوبان والقدرة على دخول الخلية البكتيرية. وتوضح قائلة: “إذا لم تكن المدخلات قادرة على تمثيل ما يجعل الخاصية تحدث، فلن تتمكن من الحصول على تنبؤ جيد”.

في تجربة ستوكس، يجب أن تتضمن مجموعة بيانات التدريب القوية على الأقل مجموعة فرعية من الأدوية السريرية المتاحة، بالإضافة إلى المضادات الحيوية المحتملة التي لا تستخدم حاليًا في العيادة. وينبغي أيضًا أن تكون بيانات التدريب متنوعة فيزيائيًا وكيميائيًا وهيكليًا، ويجب أن تمثل مضادات ميكروبات قوية، بالإضافة إلى مضادات غير فعالة، حتى تتمكن نماذج الذكاء الاصطناعي أيضًا من معرفة ما لا يجب فعله. بالنسبة للمهتمين ببناء أدوات الذكاء الاصطناعي للعثور على مضادات حيوية جديدة، “يجب أن تقضي 80% من وقتك في الحصول على البيانات، ومعالجة البيانات، وتمثيل البيانات”، كما ينصح ستوكس.

تقول بارتليت، على سبيل المثال، إن ما لا يقل عن 10% من الجزيئات الموجودة في بياناتها التدريبية تحتاج إلى اختراق الغلاف البكتيري، حتى يتمكن النموذج من تعلم الخصائص التي تتنبأ بالتراكم. تحتوي بعض قواعد البيانات التي تعمل عليها على ما يزيد عن 100000 جزيء، ولكن غالبًا ما يكون 3% فقط من تلك الجزيئات قادرًا على إدخال نوع البكتيريا التي تهمها. كما تحاول أيضًا تعظيم تنوع التركيبات الكيميائية الممثلة في بيانات التدريب. وتقول إنه بدون هذا الاتساع، “لن تكون قادرًا على الحصول على نموذج تنبؤي”.

لقد جعلت أدوات الذكاء الاصطناعي التوليدية عملها أسهل. واجه بارتليت وكاتاكوتان صعوبة في البداية في كتابة التعليمات البرمجية اللازمة لتشغيل النماذج، لكنهما يستخدمان الآن أدوات الذكاء الاصطناعي مثل Gemini من Google وChatGPT من OpenAI للمساعدة في استكشاف الأخطاء وإصلاحها. ستقوم Bartlett أحيانًا بتزويد Gemini بملف نصي توضيحي لمجموعة الأدوات، يُسمى غالبًا ملف README، ثم تعطي تعليمات مفصلة لبرنامج الدردشة الآلية حول الأخطاء التي يجب البحث عنها في الكود الخاص بها. وتقول: “لا يزال عليك أن تعرف ما الذي يجب أن تطلبه، ولكن ليس من الضروري أن تكون خبيرًا في هندسة الكود نفسه”. “إنه يجعلها في متناول الجميع حقًا.”

تعزيز قوة الببتيد

ومن بين الباحثين أيضًا عن التنوع الكيميائي سيزار دي لا فوينتي، عالم الأحياء الاصطناعية بجامعة بنسلفانيا في فيلادلفيا. يركز عمل دي لا فوينتي على الببتيدات المضادة للميكروبات: وهي سلاسل قصيرة من الأحماض الأمينية تحدث بشكل طبيعي والتي يمكن أن تكون مضادات حيوية قوية. كما كان مختبره رائدًا في تقنية تسمى “إزالة الانقراض الجزيئي”، والتي تهدف إلى “إحياء” الجزيئات التي قد يكون لها خصائص بيولوجية مفيدة من الكائنات الحية المنقرضة.

ستة تطورات رئيسية في مكافحة مقاومة مضادات الميكروبات

استخدم De la Fuente وفريقه مجموعة من الشبكات العصبية لإنشاء أداة تسمى قمة (إزالة الببتيد المضاد الحيوي). استخدموا هذا لفحص قاعدة بيانات تضم أكثر من عشرة ملايين ببتيد، وحددوا أكثر من 37000 ببتيدًا من المتوقع أن يكون لها نشاط مضاد للميكروبات واسع النطاق.³. تم اشتقاق حوالي 11000 منها من “البروتينات المنقرضة” – وهي بروتينات من كائنات منقرضة، بما في ذلك، في هذه الحالة، نبات الماجنوليا القديم، وحيوان الكسلان العملاق، وحمار وحشي جرانت.

قام الباحثون بتجميع واختبار 69 من هذه الجزيئات المرشحة ضد مسببات الأمراض البكتيرية، ووجدوا أن العديد منها لديه آلية عمل غير عادية. بدلًا من استهداف الجدار الخلوي الصلب الخارجي لمسبب المرض، عملت هذه المركبات على الغشاء السيتوبلازمي الداخلي – وهي استراتيجية قد تجعلها أكثر قوة كمضادات حيوية، لأن البكتيريا أقل عرضة لتطوير مقاومة للجزيئات التي لم تواجهها من قبل. يقول دي لا فوينتي: “التطور هو عملية تحسين جميلة على مستوى الكوكب”. إنها “أكبر تجربة تحسين شهدناها على الإطلاق”.

صنع الجزيئات

بعد التعلم من الجزيئات المنقرضة، اتخذ فريق دي لا فوينتي الخطوة التالية: حيث قاموا بتطوير نموذج ذكاء اصطناعي توليدي يمكنه تصميم جزيئات اصطناعية غير موجودة في الطبيعة بعد.⁴. يقول دي لا فوينتي: “يمنحك الذكاء الاصطناعي التوليدي هذه الفرصة الآن لتجاوز مساحة التسلسل التي استكشفها التطور، للتوصل إلى أشياء قد تحتوي على خصائص ووظائف أكثر تحسينًا بطرق معينة”.

يزود الفريق نموذجه – المسمى ApexGO – بقالب الببتيد، ويحدد أهداف التصميم، والقيود، والقواعد، مثل مدى التزام التصميمات بالببتيد البادئ. ثم يتدخل الأشخاص في المختبر لتقييم التصاميم التي يمكن أن تكون قابلة للتطبيق. يقول دي لا فوينتي إنهم قد يستبعدون، على سبيل المثال، الببتيدات التي تحتوي على عدد كبير جدًا من المخلفات الكارهة للماء، والتي قد تسبب تكتلًا في المحلول. يقوم الباحثون بعد ذلك بتجميع جزيئات واعدة، والتي يدرسونها في الخلايا المستنبتة وفي النماذج الحيوانية للعدوى. يقول دي لا فوينتي إن الفريق قام حتى الآن بتجميع واختبار حوالي 100 ببتيد. أظهر حوالي 86% نشاطًا مضادًا للميكروبات ضد عامل ممرض واحد على الأقل.

البحث عن المضادات الحيوية القادمة

لكن معظم المضادات الحيوية عبارة عن جزيئات صغيرة، وليست ببتيدات. ويقول كولينز إن الجزيئات الصغيرة المصممة بواسطة أدوات الذكاء الاصطناعي التوليدية قد يكون من الصعب تصنيعها في كثير من الأحيان، لأنها غير مستقرة للغاية، أو باهظة الثمن، أو ببساطة مستحيلة كيميائيًا. في كثير من الأحيان، تصمم أدوات الذكاء الاصطناعي جزيئات لا يمكن تصنيعها فعليا، لأن الخطوات الاصطناعية المطلوبة لا تتبع قواعد العالم الحقيقي.