اكتشف علماء جامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس “نقطة ضعف خفية” في بعض أكثر أنواع السرطان فتكا في العالم

كشفت دراسة جديدة عن ثغرة أمنية غير متوقعة في بعض أنواع السرطان الأكثر فتكاً.

الباحثون في جامعة كاليفورنيا لقد حددوا نقطة ضعف كانت مخفية سابقًا في بعض أنواع السرطان الأكثر عدوانية، مما يشير إلى طريقة جديدة محتملة لمهاجمة الأورام التي ظل علاجها صعبًا.

يمكن أن تتطور سرطانات الغدد الصم العصبية ذات الخلايا الصغيرة في الرئتين والبروستاتا والمبيضين. تنمو هذه الأورام بسرعة، وتنتشر مبكرًا، وتشتهر بمقاومتها للعلاج. إحدى السمات المميزة لهذه السرطانات هي فقدان الجين المعروف باسم RB، والذي يساعد عادة في الحفاظ على نمو الخلايا تحت السيطرة. عند غياب RB، تتكاثر الخلايا السرطانية دون رادع وغالباً ما تتهرب من العلاجات المستهدفة.

نتائج جديدة نشرت في وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم تشير إلى أن فقدان RB قد يؤدي أيضًا إلى ترك هذه السرطانات معرضة لثغرة أمنية مهمة.

اكتشف الباحثون أن الخلايا السرطانية التي تفتقر إلى RB تصبح تعتمد بشكل كبير على بروتين يسمى E2F3. وفي التجارب المعملية، أدى حجب E2F3 إلى إيقاف نمو الورم. ويصف العلماء هذه العلاقة بأنها “الفتك الاصطناعي”. في حين أن الخلايا السرطانية يمكنها البقاء على قيد الحياة بدون RB، فإن القضاء على E2F3 في نفس الوقت يخلق ضعفًا شديدًا بما يكفي لتعطيل بقائها.

الفتك الاصطناعي يخلق فرصة علاج جديدة

قال كبير مؤلفي الدراسة الدكتور أوين إن ويت، الذي يشغل منصب الرئيس الرئاسي في علم المناعة التنموية في قسم علم الأحياء الدقيقة والمناعة وعلم الوراثة الجزيئية، وهو عضو في مركز جونسون الصحي للسرطان الشامل: “إن اكتشاف ثغرة كهذه يفتح الباب أمام التفكير في استراتيجيات علاجية جديدة تمامًا”.

“هذا مهم بشكل خاص لأنه لم يكن هناك تغيير كبير في كيفية علاجنا لهذه السرطانات لعقود من الزمن. عندما واجهت هذه الأورام لأول مرة كطالب طب منذ أكثر من 50 عامًا، كانت إحصائيات البقاء على قيد الحياة في الأساس هي نفسها كما هي اليوم.”

لقد تباطأ التقدم في تطوير العلاجات، وخاصة لسرطان البروستاتا ذو الخلايا الصغيرة، بسبب عدم وجود نماذج مختبرية موثوقة. وبدون نماذج دقيقة، واجه الباحثون صعوبات في تحديد الجينات التي تعتمد عليها هذه الأورام والكشف عن الأهداف العلاجية المحتملة.

للتغلب على هذا التحدي، أنشأ فريق جامعة كاليفورنيا نماذج تجريبية جديدة عن طريق التعديل الوراثي لخلايا البروستاتا البشرية الطبيعية. قدم الباحثون خمسة تعديلات رئيسية مسببة للسرطان، بما في ذلك فقدان RB وTP53. وتمت زراعة الخلايا لتصبح عضويات، ومن ثم تم استخدامها لتوليد أورام في الفئران، وإنتاج نماذج تحاكي بشكل وثيق سرطان البروستاتا ذو الخلايا الصغيرة لدى الإنسان. يعتمد هذا العمل على أكثر من عقد من الجهود التي بذلها مختبر ويت لتطوير نماذج متخصصة لسرطان البروستاتا الغدد الصم العصبية ذو الخلايا الصغيرة.

تكشف النماذج المتقدمة عن اعتماد E2F3

باستخدام هذه النماذج، أجرى الفريق شاشات كريسبر على مستوى الجينوم، وقاموا بتحليل آلاف الجينات لتحديد أي منها ضروري لبقاء الخلايا السرطانية. وحدد الباحثون ما يقرب من 1400 جينة مهمة ووجدوا أن سرطانات الخلايا الصغيرة التي تنشأ في أعضاء مختلفة تعتمد باستمرار على E2F3.

وأظهرت تجارب أخرى أن خفض مستويات E2F3 في الخلايا السرطانية التي تعاني من نقص RB أوقف الخلايا من الانقسام، ومنعها من تكوين مجموعات، وفي بعض الحالات، تسبب في موتها. وتشير النتائج إلى أنه في حين أن الأورام يمكن أن تتحمل فقدان RB وحدها، فإنها تصبح ضعيفة للغاية عندما يتم قمع E2F3 أيضًا.

قال ويت، وهو أيضًا المدير الفخري المؤسس لمركز أبحاث الخلايا الجذعية الواسعة بجامعة كاليفورنيا، والمدير المشارك لمعهد باركر لمركز العلاج المناعي للسرطان في جامعة كاليفورنيا: “لا يعني الأمر أن الجينين يفعلان الشيء نفسه”. “لكن الجمع بين ما يفعلونه معًا يصبح ضروريًا للخلية السرطانية. قد لا يهم فقدان جين واحد كثيرًا، لكن فقدان كليهما له تأثير كبير على نمو الورم”.

وأضاف المؤلف الأول الدكتور إيفان أبت، الأستاذ المساعد في علم الأدوية الجزيئي والطبي في كلية ديفيد جيفن للطب بجامعة كاليفورنيا: “لقد أتاحت لنا هذه الأنظمة النموذجية الجديدة الكشف عن الضعف الجيني الذي كان من الصعب جدًا اكتشافه بطريقة أخرى”.

إعادة استخدام الأدوية الموجودة ضد مسارات E2F3

نظرًا لعدم وجود أدوية تستهدف E2F3 حاليًا بشكل مباشر، فقد قام الباحثون بالتحقيق في استراتيجية أخرى. ووجدوا أن عرقلة المسار الأيضي المشارك في الإنتاج الحمض النووي اللبنات الأساسية عن طريق تثبيط إنزيم DHODH خفضت مستويات E2F3 وأبطأت نمو الورم.

والأهم من ذلك، أن مثبطات DHODH، بما في ذلك ليفلونوميد وتريفلونوميد، تمت الموافقة عليها بالفعل من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج أمراض المناعة الذاتية. يمكن أن تساعد هذه الموافقة الحالية في تسريع تقييمها كعلاجات محتملة للسرطان.

وقال أبت: “الأمر المثير هو أن النتائج التي توصلنا إليها تفتح الباب أمام تطبيق الأدوية الموجودة بطريقة جديدة”. “من خلال فهم كيفية اعتماد هذه السرطانات على E2F3، يمكننا أن نبدأ في التفكير في الاستراتيجيات التي قد تعمل بسرعة أكبر في المرضى.”

على الرغم من أن البحث لا يزال في مرحلة مبكرة، إلا أن الدراسة توفر رؤية جديدة قيمة لبيولوجيا هذه السرطانات العدوانية وتسلط الضوء على اتجاه واعد لتطوير العلاج في المستقبل.

المرجع: “الفتك الاصطناعي بين فقدان RB وتثبيط E2F3 في سرطانات الخلايا الصغيرة المستهدفة بحصار تخليق البيريميدين” بقلم Evan R. Abt، Liang Wang، Grigor Varuzhanyan، Jack Freeland، Tian He، Guadalupe M. Peña-Garcia، Lauryn Ruegg، Jami McLaughlin، Donghui Cheng، Nicolas G. Balanis، Chia-Chun Chen، Yang. شو، يي شينغ، ساناز معمارزاده، كايوس ج. رادو، توماس ج. جريبر وأوين إن ويت، 20 مارس 2026، وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم.
دوى: 10.1073/pnas.2532814123

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.