اكتشف العلماء مفتاحًا مخفيًا يساعد على انتشار سرطان القولون إلى الكبد

قد يؤدي فقدان الهوية الخلوية الذي تم تحديده حديثًا إلى تمكين خلايا سرطان القولون والمستقيم من الدخول إلى حالة مرنة للغاية تعزز ورم خبيث في الكبد.

بالنسبة للعديد من المرضى المصابين بسرطان القولون والمستقيم، فإن التهديد الأكبر ليس الورم الأصلي، بل قدرته على الانتشار إلى الكبد. وبمجرد حدوث ذلك، يصبح العلاج أكثر صعوبة وتنخفض معدلات البقاء على قيد الحياة بشكل حاد. ومع ذلك، فقد ناضل العلماء من أجل شرح كيفية اكتساب بعض الخلايا السرطانية القدرة على مغادرة الورم الرئيسي، والبقاء على قيد الحياة في مجرى الدم، وإنشاء أورام جديدة في أماكن أخرى.

تشير دراسة جديدة أجراها باحثون في كلية طب وايل كورنيل ومعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا إلى إجابة محتملة. ووجد الفريق أن فقدان البروتين المنظم للجينات المسمى GATA6 يمكن أن يدفع خلايا سرطان القولون والمستقيم إلى حالة قابلة للتكيف بدرجة عالية ويبدو أنها تزيد احتمالية حدوث ورم خبيث. النتائج، نشرت في 22 يونيو الخلية الجذعيةيشير الباحثون إلى أن انتشار السرطان قد لا يكون مدفوعًا بالطفرات الجينية فحسب، بل أيضًا بالتحولات الجذرية في الهوية الخلوية.

عندما تنسى الخلايا السرطانية ما هي

عادةً ما تحافظ الخلايا السليمة على هوية مستقرة. فالخلايا المعوية، على سبيل المثال، تتبع برامج وراثية متخصصة تسمح لها بأداء وظائف محددة والبقاء جزءًا من نسيج منظم.

يساعد GATA6 في فرض تلك الهوية. وباعتباره عامل نسخ، فإنه يتحكم في الجينات النشطة والتي تظل صامتة، ويعمل كحارس بوابة جزيئي يبقي الخلايا المعوية على المسار التنموي الصحيح.

واكتشف الباحثون أن نظام التحكم هذا ينهار في كثير من الأحيان في سرطان القولون والمستقيم الذي انتشر إلى الكبد. في كل من نماذج الفئران والعينات المأخوذة من المرضى، كانت مستويات GATA6 أقل بكثير في النقائل الكبدية مقارنة بالأورام الأولية. وارتبط انخفاض تعبير GATA6 أيضًا بالنتائج السريرية الضعيفة.

تشير النتائج إلى أن فقدان GATA6 قد يزيل ضمانة مهمة تمنع عادة الخلايا السرطانية من أن تصبح أكثر عدوانية.

تفسير مختلف للانبثاث

لسنوات، بحث العلماء عن طفرات جينية محددة تؤدي إلى ورم خبيث في الكبد في سرطان القولون والمستقيم. وعلى الرغم من الأبحاث المكثفة، لم تظهر أي طفرة واحدة باعتبارها المحرك النهائي.

وتشير الدراسة الجديدة نحو آلية مختلفة.

وقال الدكتور نوريهيرو جوتو، أستاذ الطب المساعد في قسم أمراض الجهاز الهضمي والكبد في جامعة وايل كورنيل والقائد المشارك للدراسة: “لقد اكتشفنا أن فقدان GATA6 يعمل كمفتاح حاسم يمكن أن يغير الخلايا السرطانية في الورم الرئيسي من غير النقيلي إلى المؤيد للانتشار”. “تشير النتائج التي توصلنا إليها إلى أن التغيرات اللاجينية قد تكون أكثر أهمية لتعزيز ورم خبيث في الكبد.”

على عكس الطفرات الجينية التي تغير الحمض النووي التسلسل نفسه، فإن التغيرات اللاجينية تؤثر على كيفية استخدام الجينات. يمكنهم إعادة تشكيل السلوك الخلوي بشكل كبير دون تغيير الشفرة الوراثية الأساسية.

إعادة إنشاء تطور السرطان في المختبر

أحد أكبر التحديات في أبحاث الأورام الخبيثة هو أن العلماء عادة ما يدرسون الأورام بعد أن تكون قد انتشرت بالفعل. وبحلول تلك المرحلة، فإن العديد من الأحداث البيولوجية التي مكنت من انتشار الورم الخبيث قد حدثت بالفعل.

وقال الدكتور نوريهيرو غوتو: “عندما يقوم الباحثون بتحليل عينات المرضى من نقائل الكبد، نفشل في التقاط الإشارات المهمة التي تحدث في المراحل المبكرة من العملية النقيلية”.

للتغلب على هذا القيد، أنشأ الفريق نظامًا تجريبيًا مصممًا لتقليد تطور السرطان في الوقت الفعلي.

قام الباحثون بزراعة عضويات من نقائل الكبد. تحاكي هذه المجموعات المصغرة ثلاثية الأبعاد من الخلايا السرطانية العديد من سمات الأورام الفعلية. ثم تم زرع الأعضاء العضوية في قولون الفئران، حيث شكلت أورامًا جديدة انتشرت لاحقًا إلى الكبد. من خلال تكرار هذه العملية، تمكن العلماء من ملاحظة كيف أصبحت الخلايا السرطانية تدريجيًا أكثر كفاءة في الانتشار.

العودة إلى دولة أكثر بدائية

وكشفت التجارب أن فقدان GATA6 يؤدي إلى ظاهرة تعرف باسم اللدونة النسبية، والتي تسمح للخلايا بالتخلي عن هويتها الحالية وتبني خصائص جديدة.

وبدلا من أن تظل الخلايا المعوية متخصصة، قامت الخلايا السرطانية بتنشيط البرامج الجينية المرتبطة بشكل أكثر شيوعا بتطور الجنين. وكانت هذه الخلايا الشبيهة بالجنين أكثر مرونة بكثير، وبدت مجهزة بشكل أفضل للتغلب على تحديات النقيلة.

قد تساعد هذه القدرة على تبديل الهويات في تفسير لغز طويل الأمد في بيولوجيا السرطان. تواجه الخلايا التي تترك الورم الرئيسي رحلة معادية تتضمن الانفصال عن الأنسجة المحيطة، ودخول الدورة الدموية، والبقاء على قيد الحياة في الدفاعات المناعية، والتكيف مع بيئة جديدة تمامًا. ومن الممكن أن تساعدهم المرونة الأكبر في التغلب على كل من هذه العقبات.

تستخدم الأنسجة السليمة آليات إعادة برمجة خلوية مماثلة أثناء التئام الجروح والتعافي من الإصابة. قد يستغل السرطان عملية بيولوجية طبيعية لغرض جديد خطير.

علامة رئيسية على إمكانات النقيلي

وحدد الباحثون أيضًا توقيعًا جزيئيًا واضحًا مرتبطًا بهذا التحول.

مع انخفاض مستويات GATA6، تحولت الخلايا السرطانية من حالة إيجابية LGR5 إلى حالة سلبية LGR5. أظهرت الدراسات السابقة أن الخلايا السلبية LGR5 تمتلك قدرة معززة على بدء النقائل الكبدية.

تشير النتائج الجديدة إلى أن GATA6 يساعد في منع هذا التحول. عندما أسكت الباحثون GATA6، تبنت المزيد من الخلايا الحالة السلبية لـ LGR5 واكتسبت خصائص تشبه الجنين مرتبطة بالورم الخبيث. أدت استعادة نشاط GATA6، أو تنشيط المسارات الجزيئية ذات الصلة، إلى تقليل قدرة الخلايا على الانتشار.

لماذا قد لا يروي نمو الورم القصة بأكملها؟

وكانت إحدى النتائج الأكثر إثارة للدهشة في الدراسة هي أن إزالة GATA6 أدى إلى زيادة كبيرة في ورم خبيث في الكبد دون التأثير بشكل كبير على نمو الورم الرئيسي.

قال الدكتور نوريهيرو جوتو، وهو أيضًا عضو في معهد جيل روبرتس لأبحاث أمراض الأمعاء الالتهابية ومركز ساندرا وإدوارد ماير للسرطان في وايل كورنيل: “عندما نحذف GATA6 وراثيًا، فإن تواتر وعبء نقائل الكبد في نماذج الفئران يزيد بشكل كبير، في حين يكون له تأثير ضئيل على نمو الورم الأولي”.

فرص جديدة للكشف والعلاج

تشير النتائج أيضًا إلى أن GATA6 يمكن أن يكون بمثابة علامة حيوية لخطر الانتشار. قد تكون الأورام ذات مستويات GATA6 المنخفضة أكثر عرضة لاحتواء خلايا قادرة على الانتقال إلى حالة تعزيز ورم خبيث، مما قد يساعد الأطباء على تحديد المرضى الذين يحتاجون إلى مراقبة أوثق أو علاج أكثر كثافة.

تشير النتائج إلى استراتيجية علاجية محتملة تركز على الحفاظ على هوية الخلية أو منع الخلايا السرطانية من الدخول إلى حالات شديدة التكيف مرتبطة بالورم النقيلي. ومع ذلك، فإن تطوير مثل هذه العلاجات سيكون أمرًا صعبًا لأن العديد من البرامج البيولوجية نفسها تشارك أيضًا في إصلاح الأنسجة الطبيعية.

سوف تبحث الأبحاث المستقبلية عن نقاط الضعف الفريدة للخلايا السرطانية التي تعاني من نقص GATA6 والتي يمكن استهدافها بأدوية جديدة. ويخطط الفريق أيضًا لدراسة كيفية تأثير البيئة الدقيقة للورم، بما في ذلك الخلايا المناعية والإشارات الصادرة من الكبد، على هذه التحولات الخلوية في النماذج قبل السريرية.

وقال الدكتور نوريهيرو جوتو: “بالإضافة إلى علاج الأورام الأولية، نحتاج إلى إيجاد استراتيجيات لاستهداف آلية انتشار ورم خبيث في الكبد”. “دراستنا هي خطوة نحو تطوير العلاجات التي تمنع انتشار السرطان في المراحل المبكرة.”

المرجع: “لدونة النسب المدفوعة بفقدان GATA6 يغذي ورم خبيث في سرطان القولون والمستقيم” بقلم ساوري غوتو، وفيكرام ديشباندي، وعمر يلماز، ونوريهيرو غوتو، 22 يونيو 2026، الخلية الجذعية.
دوى: 10.1016/j.stem.2026.05.013

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.