استراتيجية جديدة لعلاج مرض التوحد تستعيد وظيفة مستقبلات الدماغ الرئيسية

أدى العلاج المضاد للحساسية الذي يستهدف ناقل الجليكاين إلى استعادة وظيفة مستقبل NMDA في نماذج الفئران المرتبطة بالتوحد وفي عضويات الدماغ البشري.

بروتين مهمل ينظم مستويات الأمينو حامض قد يحمل الجليسين مفتاح علاج مرض التوحد وغيره من الاضطرابات المرتبطة باختلال إشارات الدماغ. الباحثون في معهد العلوم الأساسية (IBS) لقد أظهر أن تثبيط ناقل الجليسين SLC6A20 يمكن أن يستعيد نشاط مستقبلات NMDA، وهو هدف رئيسي لأبحاث علم الأعصاب لعقود من الزمن.

تلعب مستقبلات NMDA دورًا مركزيًا في التعلم والذاكرة والتواصل بين الخلايا العصبية. عندما يتم تقليل نشاطهم، يمكن أن تساهم التأثيرات في حدوث حالات بما في ذلك: اضطراب طيف التوحد (ASD)، والفصام، والإعاقة الذهنية. ومع ذلك، فإن المحاولات السابقة لتعزيز نشاط المستقبلات كانت في كثير من الأحيان محدودة بسبب الآثار الجانبية أو عدم كفاية الفعالية.

لكي يتم تنشيط مستقبل NMDA بشكل كامل، فإنه يحتاج إلى كل من الغلوتامات والجليسين. حاولت استراتيجيات العلاج السابقة رفع مستويات الجليسين عن طريق منع GlyT1، وهو ناقل آخر للجليسين. لكن GlyT1 موجود على نطاق واسع في مناطق جذع الدماغ التي تساعد على التحكم في التنفس والحركة، مما يحد في كثير من الأحيان من الفوائد ويسبب آثارًا جانبية غير مرغوب فيها.

هدف أكثر انتقائية

حول الباحثون انتباههم إلى Slc6a20a، وهو ناقل الجلايسين الموجود بشكل رئيسي في مناطق الدماغ المشاركة في الإدراك، بما في ذلك القشرة والحصين.

باستخدام أليغنوكليوتيدات مضادة للتحسس (ASOs) لتقليل تعبير Slc6a20a، اختبر كيم إيونجون وزملاؤه ما إذا كان من الممكن استعادة وظيفة NMDAR في نماذج الفئران ذات الطفرات في SHANK2 وSHANK3. هذان جينان رئيسيان لخطر الإصابة بالتوحد ويرتبطان أيضًا بمتلازمة فيلان ماكديرميد وغيرها من اضطرابات النمو العصبي.

استعادت نماذج الماوس وظيفتها

أظهرت النتائج أن Slc6a20a ASO أعاد نشاط NMDAR عبر العديد من نماذج الفئران المرتبطة بالتوحد. كما أدى العلاج إلى تحسين التشوهات السلوكية المتعددة، بما في ذلك مشاكل التفاعل الاجتماعي والتواصل الاجتماعي والسلوكيات المتكررة. والجدير بالذكر أن الفوائد ظهرت في الحيوانات البالغة، مما يشير إلى أن خلل NMDAR قد يظل قابلاً للتصحيح بعد مرور المراحل الرئيسية من نمو الدماغ بالفعل.

ولفحص كيفية عمل العلاج، أجرى الباحثون تحليلات بروتينية فسفورية واسعة النطاق. وبشكل غير متوقع، كان للعلاج تأثير محدود فقط على وفرة البروتين بشكل عام. وبدلاً من ذلك، قامت بتصحيح أنماط الفسفرة غير الطبيعية في البروتينات المشاركة في الإشارات المشبكية وتنظيم مستقبلات NMDA، مما يشير إلى أن هذا النهج يحسن وظيفة البروتين بدلاً من مجرد تغيير مستويات البروتين.

عززت الكائنات العضوية البشرية القضية

ولاختبار ما إذا كان هذا النهج يمكن تطبيقه على البشر، قام الفريق بتوسيع البحث ليشمل نماذج الدماغ البشري.

وباستخدام تقنية التحرير الجيني كريسبر، ابتكر الباحثون عضيات قشرية بشرية تحتوي على طفرات SHANK2 أو SHANK3. أظهرت هذه الكائنات العضوية انخفاضًا في نشاط NMDAR، على غرار ما شوهد في نماذج الفئران. عند العلاج باستخدام ASO يستهدف الجين SLC6A20 البشري، عادت وظيفة NMDAR إلى مستويات طبيعية تقريبًا.

قال المدير كيم أونجون: “على عكس استراتيجيات إعادة التعبير الجيني، يعمل تثبيط SLC6A20 عن طريق تعديل مسارات الإشارات الداخلية وقد يوفر طريقًا علاجيًا أكثر عملية”. “إن حقيقة تكاثر التأثير ليس فقط في الفئران ولكن أيضًا في العضيات القشرية البشرية تشير إلى أن هذا النهج قد يمثل استراتيجية علاجية واعدة لاضطرابات النمو العصبي التي تتميز بقصور وظيفة مستقبل NMDA.”

قد تستفيد الاضطرابات الأوسع

أفاد الباحثون أيضًا أن أحد علاجات ASO ظل فعالاً لمدة 8 أسابيع على الأقل، مع عدم وجود آثار ضارة يمكن اكتشافها في الفئران المعالجة.

قد تمتد النتائج إلى ما هو أبعد من اضطراب طيف التوحد. يمكن أيضًا أن تكون الحالات العصبية والنفسية الأخرى التي تنطوي على انخفاض نشاط NMDAR، بما في ذلك الفصام وأشكال معينة من الإعاقة الذهنية، ذات صلة بهذه الاستراتيجية العلاجية.

يحدد العمل SLC6A20 كهدف علاجي واعد لاستعادة وظيفة NMDAR ويقدم إطارًا محتملاً لمعالجة مجموعة أوسع من الاضطرابات النمائية العصبية والنفسية العصبية المرتبطة بنقص وظيفة NMDAR.

المرجع: “Slc6a20a-ASO الذي يعدل الجليكاين يستعيد وظيفة مستقبل NMDA في الفئران المتحولة SHANK2 و SHANK3 والعضويات القشرية” بقلم Junyeop Daniel Roh، Mihyun Bae، Yusang Oh، Yeji Yang، Suho Lee، Woo-Chang Hwang، Esther Yang، Hyeonji Kim، Hyunjee Jang، Hyung-Wook Choi، Hyun Kim، Jin Young. كيم وأونجون كيم، 29 مايو 2026، اتصالات الطبيعة.
دوى: 10.1038/s41467-026-73881-9

التمويل: معهد العلوم الأساسية

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.