الإجراء التالي لكريسبر: الشركات تقوم بتحرير الجينوم لعلاج الأمراض

في أواخر عام 2021، أجرت أمبر سالزمان مقابلة لوظيفة لم تكن تنوي توليها. كانت شركة ناشئة جديدة نسبيًا، تدعى Epicrispr Biotechnologies، تبحث عن رئيس تنفيذي، وكانت حريصة على فحص سالزمان – الذي كان لديه عقود من الخبرة في صناعة الأدوية – لهذا المنصب. لقد وافقت على الاجتماع فقط كخدمة لمسؤول التوظيف الذي ساعدها في شغل منصب رئيسي في شركة أخرى عملت معها. لم يكن الانضمام إلى الشركة الناشئة أمرًا متحمسًا له.

وفي منتصف الاجتماع، غيرت رأيها. شاهد سالزمان ستانلي تشي، مؤسس شركة Epicrispr، وهو يرسم رسومًا بيانية على السبورة البيضاء يشرح فيها أن الشركة تريد صنع علاج جيني – ليس عن طريق تحرير الكود نفسه، ولكن عن طريق تغيير العلامات الكيميائية المرتبطة بالحمض النووي، والتي يمكنها تشغيل الجينات أو إيقافها. ثم سأل سالزمان عضوًا آخر في الفريق: «ما هو المرض الذي نسعى وراءه؟» فقالت: “FSHD”.

كيف تغير الشيخوخة جيناتنا؟ يقدم الأطلس اللاجيني الضخم أوضح صورة حتى الآن

كان سالزمان يعرف الحالة جيدًا. FSHD، وهو اختصار للحثل العضلي الوجهي الكتفي العضدي، هو اضطراب وراثي تبدأ فيه مشاكل العضلات أولاً في الوجه والجزء العلوي من الجسم ويمكن أن تنتشر إلى أجزاء أخرى، مما يتطلب أحيانًا استخدام الكرسي المتحرك. كان لزوج سالزمان منذ أكثر من 35 عامًا العديد من أبناء عمومته وجدته مصابين بالمرض، على الرغم من أنه لم يرثه بنفسه.

لقد كانت تجربة عائلتها مع هذا الاضطراب في ذهنها دائمًا، لكن سالزمان لم تجد أبدًا طريقة لإحداث تغيير في مواقفها السابقة: “في ذلك الوقت، لم يفهم أحد حقًا سبب ذلك”. لكن المحادثة مع Epicrispr أعطتها فرصة لمعالجة المرض.

قبلت عرض الشركة لتصبح الرئيس التنفيذي لها. ومن خلال القيام بذلك، انضم سالزمان إلى مجموعة متخصصة من مطوري الأدوية الذين يحاولون تطوير تقنية تسمى التحرير اللاجيني المستهدف. الفكرة هي أن إزالة أو إضافة علامات جينية – بشكل أساسي المجموعات الكيميائية الموجودة على الحمض النووي (والبروتينات التي يلتف حولها). اعتمادًا على المجموعة الكيميائية الموجودة أو الغائبة، يمكن تنشيط الجينات أو إيقاف تشغيلها.

تؤثر بعض الأدوية الموجودة على العلامات اللاجينية، لكن هذه الأدوية تعمل على نطاق واسع وتفتقر إلى التحديد. لقد وجد هذا الكادر الجديد من العلماء طرقًا لذلك تغيير العلامات اللاجينية بدقة التأثير على جينات معينة. تعد شركة Epicrispr، ومقرها جنوب سان فرانسيسكو بولاية كاليفورنيا، واحدة من العديد من الشركات التي تعمل على مثل هذه العلاجات. وفي المؤتمر الدولي لأبحاث FSHD، الذي انعقد في أواخر يونيو في شيكاغو، إلينوي، أصبح واحدًا من أوائل المؤتمرات التي أعلنت عن بيانات من تجربة التحرير اللاجيني.

للعلامات اللاجينية تأثير كبير على كيفية تفسير خلايانا للحمض النووي. إن تغيير العلامات اللاجينية على الجينوم يشبه استخدام لوحة خلط الصوت لتغيير قطعة موسيقية لتبدو مثل أعمال الملحن فرانز شوبرت، أو نجم البوب ​​تايلور سويفت، كما يقول عالم الأحياء فيودور أورنوف من جامعة كاليفورنيا، بيركلي. ساعد أورنوف في الريادة في استخدام العديد من تقنيات تحرير الجينات، وشارك في تأسيس شركة لتحرير الجينات تسمى Tune Therapeutics في سياتل، واشنطن.

التحرير اللاجيني: من المفهوم إلى العيادة

الأدوات التي يتم نشرها في هذا العصر الجديد من التحرير اللاجيني تضع تطورًا على التحرير الجيني القياسي، والذي يتضمن استخدام نظام كريسبر لقطع الحمض النووي. هذا النظام دقيق، ولكن حتى مع ذلك، يمكن أن يؤدي إلى قطع في المكان الخطأ، وهو ما يمكن أن يحدث تعطيل أو إتلاف الجينات. تشرح جيسيكا تايلر، عالمة الأحياء الجزيئية في كلية طب وايل كورنيل في مدينة نيويورك، أن “التحرير اللاجيني هو مفهوم مثير حقًا للعلاجات لأنه لا توجد فرصة لحدوث طفرات الحمض النووي خارج الهدف، كما هو الحال مع تحرير الجينات”.

معظم منصات التحرير اللاجيني، بدلًا من إجراء تغييرات على الحمض النووي نفسه، تعديل العلامات المرتبطة بالحمض النووي. يُعتقد أن هذا أكثر أمانًا لسببين: أولاً، لا يمكن للنظام أن يقطع عن طريق الخطأ في المكان الخطأ، وثانيًا، أنه يقلل من احتمال إعادة ترتيب الحمض النووي – وهو خطر عندما ينكسر الحمض النووي. بالإضافة إلى ذلك، تظهر التجارب ما قبل السريرية على الخلايا البشرية أن التعديلات اللاجينية قابلة للعكس.

لكن القوى اللاجينية قوية، ويجب على الباحثين توخي الحذر، كما يقول يان جولي، عالم الأخلاقيات الحيوية، الذي يرأس مركز علم الجينوم والسياسات بجامعة ماكجيل في مونتريال، كندا. ويقول: “يلعب التنظيم اللاجيني دورًا مركزيًا في التطور والتكاثر”. ويقول إن المجتمع بحاجة إلى التأكد من تقديم العلاجات اللاجينية بشكل آمن، ودون عواقب غير مقصودة.

حق ميت

في عامي 2012 و2013، نشرت عدة مجموعات مستقلة سلسلة من الأبحاث التي تصف نظام التحرير الأصلي كريسبر-كاس9 وتطبيقاته^1–3. في تقنية كريسبر التقليدية، يجد الحمض النووي الريبوزي الدليلي التسلسل المستهدف في الجينوم، ثم يقوم إنزيم كاس9 بقطع الحمض النووي. وقد حظيت هذه الاكتشافات باهتمام كبير لقدرتها على إعادة كتابة الحمض النووي. ولكن في ذلك الوقت، ربما لم يكن معظم الناس يقدرون أن علماء الأحياء كانوا يفكرون بالفعل في كيفية تكييف تحرير كريسبر لتعديل التعبير الجيني، بدلا من كسر أو إعادة كتابة الشفرة الوراثية.

كان تشي أحد علماء الأحياء هؤلاء، والذي عمل في مختبر جينيفر دودنا، رائدة تقنية كريسبر، في جامعة كاليفورنيا، بيركلي. أراد أن يعرف كيفية التحكم في برمجة الخلية، بدلاً من تغيير شفرتها.

أطلق مختبره في جامعة كاليفورنيا، سان فرانسيسكو (UCSF)، وبدأ العمل على كيفية تعديل نظام كريسبر-كاس9 بحيث يظل متمسكًا بالحمض النووي المستهدف، لكنه لا يقطع التسلسل بعد الوصول إليه. في عام 2013، توصل تشي وزملاؤه، بما في ذلك عالم الكيمياء الحيوية جوناثان وايزمان، الذي كان يعمل أيضًا في جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو في ذلك الوقت، ودودنا، إلى تعديلات حققت ذلك تمامًا.⁴. لقد أطلقوا على Cas9 المعاد استخدامه اسم “الميت” لأنه يفتقر إلى نشاط القطع الأنزيمي الطبيعي.

الأول من نوعه في العالم: تم تجربة العلاج لجعل الخلايا شابة مرة أخرى لدى الشخص

بعد ذلك، نشر الفريق دليلًا من الحمض النووي الريبوزي (RNA) لقيادة Cas9 الميت إلى المكان الصحيح، جنبًا إلى جنب مع بروتين يمكنه تشغيل وإيقاف التعبير الجيني. وأظهرت الاختبارات أن النظام يعمل في الخلايا البشرية وكان دقيقًا للغاية⁵. يقول وايزمان، الذي يعمل الآن في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا في كامبريدج: “عندها عرفنا أن هذه كانت أداة تحويلية”.

بعد وقت قصير من نشر هذه الأبحاث الرئيسية، نقل تشي مختبره إلى جامعة ستانفورد في كاليفورنيا. هناك، واصل تحسين نظام Cas9 الميت ووجد نسخة أصغر – تسمى Cas12F – يمكن توصيلها بسهولة إلى الخلايا (بروتين Cas9 النموذجي، من البكتيريا، كبير نسبيًا).

وجد تشي وزملاؤه Cas12F في العتائق، وهي كائنات تشبه البكتيريا في بعض النواحي ولكنها متميزة تطوريًا ولها جدران خلايا مختلفة. في حين أن Cas9 يتكون من حوالي 1300 حمض أميني، يتكون Cas12F من حوالي 500. لتوصيل الحمولة إلى الخلايا، يتم تشفير وصفة Cas12F الميت في فيروس، يُعرف باسم الفيروس المرتبط بالغدة، والذي يعتبر غير ضار للجسم. يتم حقن الفيروس في الجسم، ثم تنتج الخلايا بروتين Cas12F الذي يبني نفسه بنفسه. ثم يبدأ البروتين بالعمل على العلامات اللاجينية المستهدفة.

وفي الوقت نفسه، قامت شركة nChroma في بوسطن، ماساتشوستس، التي شارك وايزمان في تأسيسها، بإدخال تحسينات على مكون آخر من النظام: عنصر ميثيل ترانسفيراز، الذي يعدل العلامات اللاجينية. ولم تكشف الشركة عن النوع الذي تستخدمه ولكنها تقول إنها فعالة وصغيرة الحجم. تقول جيني مارلو، مديرة التطوير الرئيسية في nChroma: “أعتقد أن هذا جزء من خلطتنا السرية، بصراحة”.

تجارب العلاج

في عام 2025، نشر فريق يضم علماء في nChroma دراسة على الفئران والقردة تظهر نجاح نهجهم⁶. يمكن لنظام التحرير اللاجيني الذي طوره الفريق، والمغلف في جسيمات دهنية نانوية ويتم توصيله عن طريق الوريد، أن يوقف إنتاج بروتين يسمى PCSK9، الذي يعزز الكولسترول “الضار”. وخفضت حقنة واحدة مستويات هذا النوع من الكوليسترول لدى القرود بنحو 70%.

تنتقل علاجات التحرير اللاجيني الأخرى إلى الاختبارات السريرية. في يناير، بدأت شركة nChroma في إعطاء الجرعات الأولى من كاتم الصوت اللاجيني التجريبي ضد فيروس التهاب الكبد B للأشخاص المصابين بعدوى مزمنة. وفقًا لمنظمة الصحة العالمية، هناك ما يقدر بنحو 240 مليون شخص في جميع أنحاء العالم مصابون بالتهاب الكبد الوبائي المزمن – والذي يمكن أن يسبب فشل الكبد والسرطان. يوجد لقاح، لكن بيانات عام 2019 تشير إلى أن 15% من الأطفال في جميع أنحاء العالم لا يتلقون نظام التحصين الكامل، ويرفض عدد متزايد من الآباء في دول مثل الولايات المتحدة إعطاء أطفالهم هذا النظام بسبب معلومات صحية خاطئة.

ومما يزيد الطين بلة أن الأدوية الموجودة لا يمكنها إزالة التهاب الكبد B بشكل كامل من الجسم لأن العامل الممرض لديه خدعة سيئة في جعبته: حيث تندمج أجزاء من الجينوم الخاص به في الحمض النووي للشخص ومن هناك، تولد بروتينات تغير الاستجابة المناعية ضده.