هذا السر البكتيري الصغير يمكن أن يؤدي إلى أدوية أفضل للسرطان

اكتشف العلماء أخيرًا كيف تقوم البكتيريا بشكل طبيعي بإنشاء إصدارات متعددة من الأدوية القوية المضادة للسرطان، مما يحل اللغز الذي أحبط الباحثين لعقود من الزمن.

الباحثون من جامعة وارويك و جامعة موناش لقد حلوا لغزًا طويل الأمد حول كيفية إنتاج البكتيريا بشكل طبيعي لإصدارات متعددة من المركبات القوية المقاومة للسرطان. يمكن أن يساعد اكتشافهم العلماء على تطوير علاجات جديدة للسرطانات التي يصعب علاجها، وذلك من خلال الكشف عن كيفية إنشاء الطبيعة لمجموعة واسعة من جزيئات الأدوية من نفس الآلية البيولوجية.

لسنوات، أراد الباحثون تسخير الإنزيمات البكتيرية لإنتاج متغيرات دوائية جديدة من خلال عملية تعرف باسم التخليق الحيوي التوافقي. ومع ذلك، كان التقدم محدودًا لأن العلماء لم يفهموا كيفية عمل الإنزيمات معًا لتجميع مركبات مختلفة.

الآن، في دراسة نشرت في اتصالات الطبيعةاكتشف فريق البحث كيفية تواصل الإنزيمات البكتيرية وتعاونها لبناء عائلة كاملة من الجزيئات المضادة للسرطان ذات الصلة. أحد أفراد هذه العائلة هو روميدبسين (إستوداكس)، وهو علاج معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج بعض أنواع سرطان الدم. ومن خلال فك رموز نظام “المزج والمطابقة” الطبيعي هذا وإعادة إنشاء مبادئه في المختبر، يقول الباحثون إنهم وضعوا استراتيجية جديدة لتصميم علاجات السرطان المستقبلية.

قال المؤلف الأول الدكتور مونرو باسمور، زميل باحث في قسم الكيمياء بجامعة وارويك: “على مدى عقود، عرفنا أن البكتيريا يمكن أن تنتج بشكل طبيعي إصدارات متعددة من الأدوية القوية المضادة للسرطان، ولكن لم تكن لدينا أي فكرة عن كيفية تحقيق ذلك”. “أخيرًا، فكك هذا العمل هذا الرمز. لقد حددنا كيفية تواصل الإنزيمات المختلفة وتعاونها لإنتاج هذه المتغيرات الدوائية، وهو الأمر الذي استعصى على الباحثين لأن النظام اقتصادي للغاية. إنه التقدم الذي كنا بحاجة إليه لهندسة هذه الأدوية بأنفسنا.”

الموصلات الجزيئية الصغيرة تفتح أبواب مصنع الأدوية الطبيعي

اكتشف الباحثون أن مناطق البروتين الصغيرة المعروفة باسم “نطاقات الإرساء” تعمل كموصلات جزيئية بين الآلات الرئيسية لإنتاج الدواء والإنزيمات المسؤولة عن إضافة مكونات كيميائية مختلفة.

تشترك مجالات الإرساء هذه في نقطة اتصال مشتركة تسمح لها بالتفاعل مع العديد من شركاء الإنزيمات المختلفين. تتيح هذه المرونة للبكتيريا توليد مجموعة متنوعة من جزيئات الأدوية ذات الصلة الوثيقة مع الحفاظ على الدقة اللازمة لتبقى المركبات فعالة.

كما تلقي الدراسة الضوء على كيفية تطور أنظمة إنتاج الأدوية هذه مع مرور الوقت. ووفقا للباحثين، فإن المركب الذي تم تحديده حديثا على الأرجح نشأ من مسار إنتاج المخدرات ذات الصلة من خلال سلسلة من الازدواجية الجينية وأحداث إعادة التركيب الجيني.

يخلص البروفيسور جريج تشاليس، أستاذ الكيمياء المستدامة في تحالف موناش وارويك، جامعة وارويك وجامعة موناش، إلى أن “هذا البحث يمنحنا مخططًا للقيام بما تفعله الطبيعة، ولكن بشكل أفضل وأسرع. من خلال المنطق التطوري للطبيعة، يمكننا الآن تصميم مسارات اصطناعية تولد مرشحين جدد للأدوية المضادة للسرطان بخصائص محسنة للاستخدام السريري، مثل الفعالية الفائقة والانتقائية المحسنة والآثار الجانبية الأقل. هدفنا المباشر هو بناء مكتبة موسعة من المرشحين لمختلف الأدوية السرطانات التي تحتاج إلى علاجات جديدة بشكل عاجل، وهذا الاكتشاف ينقلنا من فهم كيفية عمل الأنظمة إلى بناء أنظمة جديدة.

كيف يمكن لهذا الاكتشاف تحسين تطوير أدوية السرطان

يركز البحث على مجموعة من الأدوية تسمى مثبطات HDAC، والتي تعمل عن طريق منع إنزيمات هيستون دياسيتيلاز، وهي الإنزيمات التي تنظم تشغيل الجينات داخل الخلية أو إيقاف تشغيلها. روميدبسين (إستوداكس)، أحد أشهر الأدوية في هذه الفئة، تمت الموافقة عليه بالفعل لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية التائية.

هناك مركب آخر وثيق الصلة، FR-901375، حير العلماء لعقود من الزمن لأن الباحثين لم يتمكنوا أبدًا من تحديد كيفية إنتاج البكتيريا له بالضبط. تحدد هذه الدراسة أخيرًا المسار الحيوي المفقود.

مثل مثبطات HDAC الأخرى في هذه العائلة، ينتمي FR-901375 إلى فئة من الجزيئات المعقدة على شكل حلقة تسمى ديسيببتيدات. تقوم البكتيريا بتصنيع هذه المركبات باستخدام مجمعات بروتينية ضخمة تُعرف باسم هجينة PKS-NRPS، والتي تجمع بين أنشطة إنزيم بوليكيتيد سينسيز (PKS) وأنشطة إنزيم الببتيد غير الريبوسومي (NRPS) لتجميع الدواء من كتل بناء جزيئية أصغر.

تعمل مجالات الإرساء التي تم تحديدها حديثًا مثل الموصلات على طول خط التجميع البيولوجي هذا، مما يسمح لقسم واحد من الماكينة بتمرير منتجه المدمج جزئيًا إلى القسم التالي. يشرح هذا التحول الجزيئي كيف تقوم البكتيريا بشكل طبيعي بتكوين العديد من الأدوية ذات الصلة من خلال التخليق الحيوي التوافقي.

كيف حل الباحثون اللغز

وللكشف عن هذه الآلية، جمع الفريق بين البيولوجيا الهيكلية والكيمياء الحيوية وعلم الوراثة والتحليل الحسابي.

وشملت أبحاثهم:

• عمليات البحث المعلوماتية الحيوية في قواعد البيانات العامة لتحديد مجموعة الجينات الاصطناعية الحيوية FR-901375 في Pseudomonas Chlororaphis subsp. الحوت، متبوعًا بتحليل قياس الطيف الكتلي للتأكد من المستقلبات المنتجة.
• التجارب المعملية التي تستخدم مجالات البروتين المنقى والتي أظهرت تفاعلات إنزيمية منتجة، وتم التحقق منها من خلال قياس الطيف الكتلي للبروتين السليم.
• النمذجة الحسابية لـ AlphaFold للتنبؤ بالهياكل المعقدة للبروتين، مع تأكيد هذه التنبؤات تجريبيًا باستخدام قياس الطيف الكتلي لبصمة الكاربين لرسم خريطة لمكان تفاعل البروتينات.
• الطفرات الموجهة نحو الموقع للتحقق من أهمية بقايا الربط الرئيسية التي تنبأت بها النماذج.
  تُظهر تجارب حذف الجينات في السلالات البكتيرية أن مجالات الالتحام ضرورية لعملية إنتاج الدواء داخل الخلايا الحية.
• دراسات مقارنة لمجموعات الجينات الاصطناعية الحيوية من العديد من البكتيريا المنتجة لمثبطات HDAC، مما يكشف عن السمات التطورية المحفوظة المشتركة عبر هذه الأنظمة.

ويعتقد الباحثون أن النتائج توفر إطارا قويا لهندسة أجيال جديدة من الأدوية المضادة للسرطان عن طريق الاقتراض وتحسين أساليب الطبيعة الخاصة لبناء الأدوية المعقدة.

المرجع: “الأساس الجزيئي للتخليق الحيوي التوافقي لمثبط ديسيببتيد HDAC” بقلم مونرو باسمور، وشينيون جيان، وشيني تشاو، وإيمانويل إل سي دي لوس سانتوس، ودوغلاس إم روبرتس، وجوزيف آر ليفاندوفسكي، وماثيو جينر، ولونا إم الخلف، وغريغوري إل تشاليس، 1 يوليو 2026، اتصالات الطبيعة.
دوى: 10.1038/s41467-026-74383-4

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.