اعتقد
لأكثر من سبعة عقود، استخدم الأطباء عقار 6-ثيوجوانين (6-TG) لعلاج سرطان الدم. وقد تم توثيق آثاره على المرضى بشكل جيد، لكن الباحثين ما زالوا يعملون على فهم التفاصيل الجزيئية التي تحدد سبب قتل الدواء لبعض الخلايا بينما تتمكن خلايا أخرى من تحمله.
ويأتي هذا الاكتشاف في أعقاب اكتشاف حديث من مختبرات كوبيسيك وهوبر (علوم، 2025). أظهر هذا العمل السابق أن NUDT5 له دور مهم داخل الخلايا لا يعتمد على نشاطه الأنزيمي المعتاد. بدلًا من العمل فقط كمحفز يدفع التفاعلات الكيميائية، يمكن أن يعمل NUDT5 أيضًا كسقالة جزيئية تساعد في تنظيم عملية التمثيل الغذائي الخلوي.
يبدو أن هذه الوظيفة غير العادية مهمة لكيفية استجابة الخلايا لـ 6-TG.
يقول المؤلف الأول المشارك Tuan-Anh Nguyen من CeMM: “توقعنا في البداية أن يؤثر NUDT5 على 6-TG من خلال نشاطه الأنزيمي”. “بدلاً من ذلك، وجدنا أن تثبيط الإنزيم لم يكن له تأثير يذكر. ما يهم هو ما إذا كان البروتين نفسه موجودًا أم لا.”
تؤدي إزالة NUDT5 إلى تغيير الاستجابة للأدوية
تم تصميم العديد من الأدوية التي تستهدف الإنزيمات لمنع التفاعلات الكيميائية التي تؤديها تلك الإنزيمات. أراد الباحثون معرفة ما إذا كان قمع NUDT5 بهذه الطريقة سيؤدي أيضًا إلى تغيير تأثيرات 6-TG.
ولاختبار هذه الفكرة، استخدموا استراتيجية ناشئة تُعرف باسم تحلل البروتين المستهدف. بدلًا من مجرد منع نشاط البروتين، فإن هذه الطريقة تجعل الخلية تتخلص من البروتين تمامًا.
قالت آن صوفي ماركيز، المؤلفة الأولى للورقة البحثية التي ساهم عملها في جامعة أكسفورد في النتائج: “لقد طورنا منصة خلوية لتسريع اكتشاف محللات NUDT5. وقد ساعدت هذه المنصة في توجيه جهود الكيمياء الطبية التي أنتجت في نهاية المطاف dNUDT5، وهو المتحلل الأكثر نشاطًا لدينا”.
أنتج برنامج الكيمياء الطبية بقيادة مختبر هوبر في جامعة أكسفورد مجموعة من محللات NUDT5 الانتقائية للغاية. أنشأ الباحثون أيضًا مركبات تحكم متطابقة يمكنها الارتباط بـ NUDT5 دون التسبب في تدمير البروتين.
ثم قاموا بمقارنة تأثيرات هذه الجزيئات مع مثبطات NUDT5 التقليدية.
وكان الفرق واضحا. إن منع النشاط الأنزيمي لـ NUDT5 لم يغير بشكل كبير كيفية استجابة الخلايا لـ 6-TG. ومع ذلك، فإن إزالة NUDT5 من الخلايا يحميها من التأثيرات السامة للدواء. أدت التجارب الجينية إلى نفس النتيجة.
يقول البروفيسور كيليان هوبر، مركز اكتشاف الأدوية بجامعة أكسفورد والمؤلف المشارك للدراسة: “تمنحنا المحللات الكيميائية طريقة لفصل ما يفعله البروتين باعتباره إنزيمًا عما يفعله كوجود مادي في الخلية”. “في هذه الحالة، كان هذا التمييز حاسمًا: فقد كشفت إزالة NUDT5 عن علم الأحياء الذي فاتته المثبطات التقليدية.”
وظيفة مخفية تتجاوز نشاط الإنزيم
تشير النتائج إلى أن NUDT5 يؤثر على الحساسية لأدوية الثيوبورين من خلال آلية لا تعتمد على نشاطه التحفيزي. بمعنى آخر، دراسة ما يفعله الإنزيم كيميائيًا لا تكفي لتفسير تأثيره على 6-TG.
وقال لودفيج باور، المؤلف الأول للدراسة: “مع ظهور النتائج، أصبح من الواضح على الفور أن dNUDT5 كان يحمي الخلايا من سمية 6-ثيوجوانين بطريقة تعتمد على الجرعة. وكانت تلك لحظة مثيرة بشكل لا يصدق”.
اكتشف الباحثون أيضًا علاقة مثيرة للاهتمام بين NUDT5 وبروتين آخر يسمى NUDT15، والذي يُعرف بالفعل أنه يؤثر على كيفية استجابة المرضى لأدوية الثيوبورين.
يبدو أن البروتينين لهما تأثيرات متعارضة.
فقدان NUDT15 يجعل الخلايا أكثر حساسية لـ 6-TG. وعلى النقيض من ذلك، فإن تقليل NUDT5 يجعل الخلايا أكثر مقاومة للعلاج. تشير النتائج إلى أن البروتينات تؤثر على استجابة الثيوبورين من خلال آليات مختلفة يمكنها دفع الخلايا في اتجاهين متعاكسين.
يقول المؤلف المقابل ستيفان كوبيسيك، الباحث الرئيسي في CeMM: “تظهر نتائجنا أن البروتينات يمكن أن يكون لها وظائف بيولوجية مهمة مستقلة تمامًا عن نشاطها الأنزيمي”. “من خلال إزالة NUDT5 بدلاً من مجرد تثبيطه، تمكنا من الكشف عن طبقة مخفية من البيولوجيا التي تساعد في تحديد كيفية استجابة الخلايا لدواء مهم سريريًا.”
نافذة جديدة على الاستجابة لعقاقير سرطان الدم
ولا تؤدي النتائج على الفور إلى علاج جديد، لكنها تكشف عن آلية غير متوقعة تساعد في السيطرة على آثار دواء سرطان الدم المستخدم منذ فترة طويلة.
من خلال إظهار أن NUDT5 يؤثر على 6-TG من خلال وظيفة غير تحفيزية، يمكن أن يساعد البحث العلماء على فهم أفضل لسبب اختلاف الاستجابات للعلاج بالثيوبورين. ويوضح أيضًا كيف يمكن لتحلل البروتين المستهدف أن يكشف الوظائف البيولوجية التي قد تظل غير مرئية عندما يعتمد الباحثون فقط على مثبطات الإنزيمات التقليدية.
تم دعم هذا العمل من قبل مجلس البحوث الأوروبي (ERC) في إطار برنامج البحث والابتكار في أفق 2020 التابع للاتحاد الأوروبي، وصندوق العلوم النمساوي (FWF)، وصندوق فيينا للعلوم والتكنولوجيا (WWTF)، وبرنامج زمالات ماري سكودوفسكا-كوري لما بعد الدكتوراه، ومبادرة الأدوية المبتكرة 2 التعهد المشترك (IMI2 JU)، و Wellcome Trust ، و Merck Sharp & Dohme Corp. و Janssen Pharmaceutica. نيفادا.
www.sciencedaily.com
