يمكن لفصيلة صغيرة من خلايا سرطان البنكرياس تحويل المناطق المحيطة بها إلى منطقة آمنة مناعية، مما يحمي الخلايا السرطانية المجاورة إلى جانب نفسها.
الباحثون في مدرسة إيكان للطب في جبل سيناء كشفت كيف تقوم مجموعات نادرة من خلايا سرطان البنكرياس بإعادة تشكيل محيطها المباشر لإبعاد الخلايا المناعية. أدى تعطيل هذه الدفاعات الموضعية إلى إبطاء نمو الورم وساعد العلاج المناعي على العمل بشكل أكثر فعالية في النماذج قبل السريرية، مما يكشف عن طريقة محتملة لإضعاف أحد أكثر أشكال السرطان عنادًا.
النتائج التي نشرت في طبيعة، يركز على الفيبرين، وهو بروتين شبكي معروف بمساعدته على شفاء جلطات الدم والجروح. ويبدو أن بعض خلايا سرطان البنكرياس تستغل نظام الإصلاح هذا، مما يؤدي إلى استقرار الفيبرين حولها وإنشاء أحياء محمية تؤوي الخلايا السرطانية القريبة أيضًا.
كيف تقوم أورام البنكرياس بإغلاق الخلايا المناعية
يبلغ معدل البقاء على قيد الحياة للسرطان الغدي القنوي البنكرياسي لمدة خمس سنوات حوالي 13 بالمائة. في حين أحدثت العلاجات المناعية تحولًا في علاج العديد من أنواع السرطان، إلا أن معظم أورام البنكرياس تظل مقاومة. تحتوي محيطها الكثيف على أنسجة تشبه الندبات وخلايا مثبطة للمناعة يمكنها منع الخلايا التائية من الوصول إلى الخلايا الخبيثة أو ترك الخلايا التائية منهكة للغاية بحيث لا يمكنها مهاجمتها. قال بريان د. براون، دكتوراه، أستاذ الهندسة الوراثية في كلية إيكان للطب في جامعة ماونت سيناي، ومؤلف رئيسي للدراسة: “يظل سرطان البنكرياس أحد أصعب أنواع السرطان في العلاج لأنه جيد بشكل استثنائي في حماية نفسه من الجهاز المناعي”. “لقد وجدنا أن مجموعة صغيرة بشكل مدهش من الخلايا السرطانية يمكنها تنظيم بيئات محلية تثبط الاستجابات المناعية ولا تحمي نفسها فحسب، بل الخلايا السرطانية المجاورة أيضًا. إذا تمكنا من تعطيل هذه المنافذ الوقائية، فقد نكون قادرين على جعل العلاج المناعي أكثر فعالية للمرضى.
”
ولدراسة كيفية تأثير مجموعات الخلايا السرطانية المختلفة على المناطق المحيطة بها، استخدم الباحثون خريطة بيرتورب، وهي منصة لعلم الجينوم المكاني تم تطويرها في جبل سيناء. تجمع هذه التقنية بين تحرير الجينات والرموز الشريطية الجزيئية والتصوير التفصيلي لإظهار مكان نمو الخلايا السرطانية المتميزة وراثيًا وأي الخلايا المناعية تتجمع حولها. سمح ذلك للفريق بدراسة التنوع الخلوي الموجود داخل الأورام بدلاً من معالجة كل خلية سرطانية على أنها متطابقة بيولوجيًا. وأظهر التحليل أن الخلايا السرطانية تبدأ في إعادة تنظيم أحياءها المناعية المحلية قبل أن تصبح مستنسخات معينة هي المهيمنة. ويشير هذا إلى أن بعض الخلايا تكتسب ميزة ليس فقط من خلال النمو بشكل أسرع، ولكن من خلال تغيير البيئة المحيطة بها بطرق تساعدها على البقاء.
اثنان من البروتينات يبنيان حاجز الفيبرين
ظهر بروتينان كمنظمين رئيسيين لهذه المناطق المحمية: PAI1 و PAI2. كلاهما يتداخل مع الإنزيمات التي تساعد عادة على تحطيم الفيبرين. ومن خلال إبطاء عملية الإزالة هذه، تسمح البروتينات لإطار غني بالفيبرين بالتراكم حول الخلايا السرطانية.
يجذب هذا الإطار الخلايا البلعمية ويحتفظ بها، وهي خلايا مناعية يمكنها دعم الالتهاب أو كبحه اعتمادًا على الإشارات التي تتلقاها. داخل هذه البيئات الورمية، تتبنى البلاعم سلوكًا مثبطًا للمناعة وتساعد على استبعاد الخلايا التائية القاتلة للسرطان.
وقد يسلط هذا الاكتشاف الضوء أيضًا على علاقة سرطان البنكرياس بجلطات الدم الخطيرة، بما في ذلك تجلط الأوردة العميقة. نفس المسار الذي يحافظ على الفيبرين حول الورم يمكن أن يساهم في التخثر المفرط في مكان آخر، مما يربط الهروب المناعي بمضاعفات معروفة للمرض.
القليل من الخلايا تعيد تشكيل الحي بأكمله
في النماذج المختبرية، كانت المجموعة التي تحتوي على 5% فقط من خلايا سرطان البنكرياس المنتجة لـ PAI1 كافية لزيادة الخلايا البلعمية المثبطة للمناعة وتقليل الخلايا التائية المنشَّطة القريبة. امتدت الحماية إلى ما هو أبعد من الخلايا المنتجة للبروتين إلى الخلايا السرطانية المجاورة.
قالت كيارا فالكوماتا، دكتوراه، وزميلة ما بعد الدكتوراه في كلية إيكان للطب في ماونت سيناي والمؤلفة الأولى للدراسة: “لقد اكتشفنا أن تثبيط المناعة لا ينتشر بالتساوي في جميع أنحاء ورم البنكرياس”. “بدلاً من ذلك، تقوم مجموعات صغيرة من الخلايا السرطانية بإنشاء أحياء محلية تحمي نفسها والخلايا السرطانية القريبة من الهجوم المناعي. إن فهم كيفية تشكل هذه المنافذ الواقية يمنحنا فرصًا جديدة لاستهدافها علاجيًا”.
وعندما حذف الباحثون الجينات المسؤولة عن PAI1 أو PAI2، انخفض عبء الورم لدى الفئران بأكثر من النصف. تحتوي الأورام المتغيرة على أكثر من ضعف عدد خلايا CD8 T ، إلى جانب خلايا T أكثر نشاطًا لقتل السرطان وعدد أقل من الخلايا المنهكة.
تفكيك دفاعات الورم
كما أن إزالة أي من الجينين جعلت أورام البنكرياس أكثر استجابة للعلاج المناعي المضاد لـ PD-1، وهو علاج مصمم لإطلاق كابح جزيئي على الخلايا التائية. في إحدى التجارب على الفئران، أدى الجمع بين العلاج المضاد لـ PD-1 مع فقدان PAI1 أو PAI2 إلى مضاعفة متوسط البقاء على قيد الحياة من 24 إلى 47 يومًا تقريبًا.
ثم اختبر الفريق PAI-039، وهو دواء تجريبي يثبط PAI1. أدى الجمع بين الدواء والعلاج المضاد لـ PD-1 إلى إطالة البقاء على قيد الحياة في نموذجين من سرطان البنكرياس، على الرغم من أن العلاج المضاد لـ PD-1 لم ينتج عنه سوى فائدة قليلة من تلقاء نفسه. أدى منع التفاعل بين الفيبرين والبلاعم إلى نتائج مماثلة، مما يشير إلى إمكانية مقاطعة المسار عند عدة نقاط.
طريق مع إمكانات ما بعد السرطان
وقال الدكتور براون: “تشير النتائج التي توصلنا إليها إلى أنه قد يكون هناك العديد من الفرص لقطع هذا المسار”. “سواء من خلال استهداف البروتينات التي تنتجها الخلايا السرطانية، أو البيئة الغنية بالفيبرين التي تخلقها، أو الخلايا المناعية التي يتم تجنيدها في هذه المناطق، فإن كل نهج يقدم استراتيجية محتملة لجعل أورام البنكرياس أكثر عرضة للهجوم المناعي.”
وأضاف الدكتور براون: “تضيف النتائج التي توصلنا إليها أيضًا فهمًا متزايدًا للعلاقة بين نظام التخثر، وشفاء الجروح، والسيطرة على البلاعم في العديد من الأمراض المختلفة وحتى الشيخوخة”. “هذا يتجاوز السرطان. مستويات PAI1 لها ارتباط قوي جدًا بالشيخوخة، كما أن محور الفيبرين والبلاعم المماثل متورط في الأمراض التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر. وتطوير طرق لاستهداف هذا المحور قد يكون له تطبيقات علاجية واسعة النطاق.”
جمعت الدراسة بين العديد من النماذج قبل السريرية والنسخ المكاني وتصوير أورام المريض. وكشفت تلك العينات البشرية عن بيئات مماثلة مثبطة للمناعة حول خلايا سرطان البنكرياس النادرة التي تعبر عن جينات PAI1 و PAI2، ولكن تجارب العلاج أجريت على الحيوانات. ويجب أن تحدد الأبحاث الإضافية ما إذا كان تفكيك هذه المنافذ يمكن أن يتم بشكل آمن وفعال لدى البشر.
المرجع: “محور السربين النخاعي في عدم تجانس سرطان البنكرياس والتهرب المناعي” بقلم كيارا فالكوماتا، ماكسيميليان إم شيفر، بافيا سينغ، ديفيا تشامالوان، ألكسندر تيبر، سيباستيان آر نيلسن، هانتر تي بوتاك، ماكسيم دينوت، جوركان مولا أوغلو، ماثيو د. بارك د. براون، 9 سبتمبر 2026، طبيعة.
دوى: 10.1038/s41586-026-11002-8
لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.
scitechdaily.com
