تكشف
يكشف تحليل أكثر من 1000 ملف نشاط جيني من أدمغة الفئران عن أنماط جزيئية مشتركة تختلف حسب الجنس وتستجيب بشكل مختلف للأدوية التجريبية.
تم ربط اضطراب طيف التوحد (ASD)، وهو حالة تنطوي على اختلافات في نمو الدماغ، بأكثر من 1200 جينة خطر. كشفت دراسة الطفرات بشكل فردي عن العديد من التأثيرات على الدماغ، بينما تركت الباحثين يبحثون عن علم الأحياء الذي تشترك فيه تلك التغييرات. وتشير دراسة كبيرة أجريت على الفئران الآن إلى أن النماذج المختلفة وراثيا يمكن أن تنقسم إلى مجموعتين لهما أنماط متعارضة من النشاط الجيني.
فريق البحث بقيادة البروفيسور إيونجون كيم من مركز اختلالات الدماغ التشابكي داخل معهد العلوم الأساسية (IBS)، قام بتحليل أكثر من 1000 نسخة من دماغ الفأر، وقراءات تعتمد على الحمض النووي الريبوزي (RNA) لنشاط الجينات. قدم النموذجان طريقة لمقارنة الطفرات المختلفة والتحقيق في سبب اختلاف استجاباتها للأدوية التجريبية.
قال كيم: “بدلاً من السؤال عن الجين المتحور، سألنا ما إذا كانت الطفرات المختلفة تنتج أنماطًا جزيئية مشتركة في الدماغ”. “لقد كشف هذا المنظور عن مستوى مدهش من التقارب بين أشكال التوحد المتميزة وراثيا.”
نمطان متعارضان لنشاط الجينات
اعتمد التحليل على بيانات تسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA) من قشرة الفص الجبهي، وهي منطقة تقع في الجزء الأمامي من الدماغ، في 17 خطًا من الفئران المعدلة وراثيًا. أثرت طفراتهم على الجينات المشاركة في التواصل بين الخلايا العصبية، وتنظيم نشاط الجينات، وإشارات الخلية. وشملت الدراسة كلا من الفئران الذكور والإناث. كانت الجينات المشاركة في الاتصال المتشابك، وتبادل الإشارات عند الاتصالات بين الخلايا العصبية، أقل نشاطًا بشكل عام في المجموعة 1 وأكثر نشاطًا في المجموعة 2. اتبعت الجينات المشاركة في معالجة الحمض النووي الريبي وتنظيم الكروماتين النمط العكسي، مع نشاط أعلى في المجموعة 1 ونشاط أقل في المجموعة 2. الكروماتين هو مزيج من الحمض النووي والبروتينات التي يساعد تنظيمها في التحكم في الجينات النشطة. وظهر الانقسام عبر التحليلات التكميلية لنشاط الجينات، وربط الحمض النووي الريبي (RNA)، وعملية ربط أجزاء الحمض النووي الريبي (RNA) معًا، وشبكات الجينات التي تميل إلى أن تكون نشطة معًا.
يشير العثور على التمييز من خلال طرق مختلفة إلى أنه يعكس أنماطًا بيولوجية متكررة بدلاً من نتائج طريقة تحليلية واحدة.
استجابات جينية مختلفة للأدوية التجريبية
أعطت هذه الأنماط الفريق أساسًا لمقارنة الاستجابات للفلوكستين، المعروف باسم بروزاك، والليثيوم. سبق أن تم التحقيق في كلا الدواءين لمعرفة تأثيرهما على السلوكيات المرتبطة بالتوحد في نماذج مختارة من الفئران، على الرغم من عدم وجود علاج ثابت للسمات الأساسية لمرض التوحد. وشملت الدراسة الفئران المعرضة للأدوية خلال مرحلة ما بعد الولادة المبكرة. في المجموعة الأولى، قام العلاج بتحويل مجموعات معينة من الجينات بشكل أكثر اتساقًا نحو أنماط النشاط التي شوهدت في الفئران المسيطرة. استجابت المجموعة 2 بشكل أكثر تباينًا، مع اعتماد التأثيرات على مجموعة الجينات ونوع الخلية التي تم فحصها. ولفهم التغيرات الخلوية الكامنة وراء هذه الأنماط، قام الباحثون أيضًا بتحليل نشاط الجينات في ما يقرب من مليون نواة خلية فردية من 205 فئران. أظهرت كلا المجموعتين تغيرات واضحة في عدة أنواع من خلايا الدماغ. كان لدى المجموعة الأولى أيضًا اختلافات أوسع في النسب النسبية لبعض المجموعات العصبية والخلايا الدبقية، التي تدعم الخلايا العصبية وتتفاعل معها.
تشير هذه النتائج مجتمعة إلى أن الأنماط المتعارضة تتضمن تغييرات منسقة عبر أنواع متعددة من الخلايا بدلاً من مجموعة واحدة من الخلايا العصبية. ولم تعكس الأدوية الاختلافات في النسب النسبية لمجموعات خلايا الدماغ. وتركزت آثارها في برامج معينة للنشاط الجيني، بما في ذلك تلك الموجودة في مجموعات عصبية مختارة. يمكن أن تساعد نتائج العلاج الباحثين على معرفة سبب استجابة نماذج الفئران المختلفة وراثيًا بشكل مختلف للأدوية التجريبية. ومع ذلك، فإن التغيرات في نشاط الجينات لا تعني بالضرورة حدوث تحسن في السلوك، ولم تثبت الدراسة الفعالية السريرية لأي من الدواءين.
نفس الطفرة، وأنماط جزيئية مختلفة
ينتمي الذكور والإناث الذين يحملون نفس الطفرة إلى مجموعات جزيئية مختلفة في سبعة من خطوط الفئران السبعة عشر. يمكن أن تتغير مهام المجموعة أيضًا أثناء التطوير. من بين أربعة خطوط فأرة تمثيلية تم فحصها في مرحلة تطورية لاحقة، احتفظ بعضها بمهامه الأصلية بينما قام البعض الآخر بالتبديل.
كان التمييز بين المجموعتين أقل وضوحًا في منطقة الحصين، وهي منطقة دماغية مسؤولة عن الذاكرة، مقارنة بقشرة الفص الجبهي. ولذلك، وصفت المجموعات أنماط نشاط الجينات التي تعتمد على الجنس، ومرحلة النمو، ومنطقة الدماغ، بدلاً من الفئات الدائمة المخصصة للطفرات الفردية.
وقال المؤلف المشارك الدكتور ميهيون باي: “لقد كشفت الاكتشافات الجينية عن تنوع غير عادي في مرض التوحد، لكن التنوع وحده لا يفسر البيولوجيا”. “تشير دراستنا إلى أن العديد من الطفرات الجينية المختلفة تتقارب في عدد محدود من حالات الدماغ الجزيئية، مما يوفر إطارًا لفهم مرض التوحد على مستوى البيولوجيا المشتركة بدلاً من الجينات الفردية.”
معارضة نشاط الجينات المتشابكة في البشر
بالإضافة إلى نماذج الفأرة الأصلية، يمكن تخصيص ثلاثة خطوط فأرة إضافية مؤقتًا للمجموعتين. قام الباحثون أيضًا بفحص البيانات النسخية لقشرة الفص الجبهي التي تم جمعها سابقًا من 40 شخصًا مصابًا بالتوحد و17 شخصًا من النمط العصبي، وحددوا مجموعتين فرعيتين بشريتين لهما أنماط متعارضة من نشاط الجينات المتشابكة.
اختلفت النتائج البشرية عن نتائج الفئران في عدة جوانب. وكانت التغيرات في المسارات المرتبطة بالمناعة أكثر وضوحا في العينات البشرية، في حين كانت بعض الاختلافات الجزيئية الأخرى أقل وضوحا. ولم تتمكن البيانات المتاحة أيضًا من ربط عضوية المجموعة الفرعية البشرية بطفرات محددة معرضة لخطر التوحد.
لا تحدد هذه النتائج الأولية نوعين سريريين من مرض التوحد ولا توفر طريقة للتنبؤ بأعراض الشخص أو احتياجات الدعم أو الاستجابة للأدوية. إن تحديد ما إذا كانت الأنماط الجزيئية يمكن أن تساعد في توجيه تطوير العلاج وتقييمه سوف يتطلب المزيد من الأبحاث التي تجمع بين قياسات النشاط الجيني والتقييمات السلوكية، ودراسات دوائر الدماغ، وعلاجات تجريبية إضافية.
المرجع: “التصنيف القائم على النسخ في الفئران مع طفرات خطر ASD” بواسطة Junyeop Daniel Roh ، Yukyung Jun ، Heesu Jeon ، Junyoung Kim ، Yunho Yi ، Minji Kim ، Heejin Cho ، Yusang Oh ، Heera Moon ، Jinkyeong Kim ، Seongbin Kim ، Yeseung Ryu ، Muwong Juyen Kim ، Yeongbin Kim ، Taesun Yoo ، Hyoseon Oh ، Hyosang Kim ، Chunmei. جين، ييجي يانغ، غاهيون تشوي، سانجو آهن، جين يونغ كيم، هيوجين كانغ، ميهيون باي وأونجون كيم، 17 سبتمبر 2026، علوم.
دوى: 10.1126/science.adz6688
التمويل: معهد العلوم الأساسية
