قد تؤدي السمنة إلى تعزيز النشاط في مسار إصلاح الأنسجة الذي يساعد على انتشار سرطان القولون، مما يوفر هدفًا محتملاً للأدوية لمنع حدوث ورم خبيث.
تحدث معظم الوفيات الناجمة عن سرطان القولون عندما تنتشر الخلايا السرطانية خارج الموقع الرئيسي لتغزو الأعضاء الأخرى، وفي أغلب الأحيان الكبد تليها الرئتين، في عملية تسمى ورم خبيث. في الولايات المتحدة، يتم تشخيص المرضى عادة في المرحلة 2 أو المرحلة 3، قبل أن ينتشر السرطان إلى الأعضاء البعيدة. ومع ذلك، حتى بعد الجراحة الناجحة، يعاني ما يصل إلى ثلث هؤلاء الأفراد من انتكاسة المرض النقيلي. إن تحديد الأسباب التي تؤدي إلى هذا الانتشار الخارجي قد حير الباحثين لفترة طويلة، الذين بحثوا في الجينوم عن محركات طفرية جديدة دون نجاح.
اكتشف علماء الأحياء في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا الآن أن بروتينًا يسمى YAP1 يساعد خلايا سرطان القولون على الانتشار عن طريق تشغيل برنامج يستخدم عادةً لإصلاح الأنسجة التالفة. دراستهم نشرت في علوم، كما يربط النظام الغذائي بهذا التغيير. وفي الفئران، أدى اتباع نظام غذائي غني بالدهون إلى زيادة إنتاج جزيئات دهنية تسمى سيراميد، مما سمح للخلايا السرطانية بتنشيط برنامج الإصلاح بقوة أكبر.
يقول عمر يلماز، أستاذ علم الأحياء في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا ومدير مبادرة الخلايا الجذعية في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا: “لقد بحثت العديد من الدراسات عن الدافع الوراثي للورم الخبيث، ولم تتوصل إلى أي نتيجة”. “لا يوجد علامة طفرة محددة تفصل الخلايا النقيلية عن الورم الرئيسي، مما يشير إلى أن النقيلة تكون مدفوعة إلى حد كبير بالتغيرات التي يتم فيها تشغيل الجينات وإيقافها، وليس عن طريق طفرات جديدة.”
نشاط YAP1 مرتبط بانخفاض معدل البقاء على قيد الحياة
من خلال تحليل بيانات تسلسل الحمض النووي الريبي (RNA) من المرضى المصابين بسرطان القولون والمستقيم، والتي تكشف عن أنماط نشاط الجينات، وجد الباحثون أن YAP1 كان أكثر نشاطًا في الخلايا السرطانية النقيلية. كان لدى المرضى الذين لديهم مؤشر كتلة جسم أعلى (BMI) أيضًا تعبير أعلى عن الجينات التي ينشطها YAP1 مقارنة بالمرضى ذوي الوزن الطبيعي، وارتبط التعبير الأعلى عن تلك الجينات بانخفاض معدلات البقاء على قيد الحياة.
يقول يلماز: “لا نعتقد أن برنامج YAP1 مخصص للسمنة فقط. كل ما في الأمر هو أنه يصبح أكثر حدة في السمنة، وهذا قد يفسر السبب وراء معرفة أن السمنة تؤدي إلى تطور سرطان القولون والمستقيم”.
أورام القولون تختطف برنامج الإصلاح
للتحقيق في نشاط الجين الذي يمكّن من حدوث ورم خبيث، قام الفريق بدراسة عضيات الورم، ونماذج الورم ثلاثية الأبعاد المزروعة في المختبر، من المرضى الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم ونماذج الفئران لعدة أنواع من سرطان القولون. بحث الباحثون عن البرامج اللاجينية، وهي تغييرات في كيفية استخدام الخلايا لتعليماتها الجينية بدلاً من التغييرات في تسلسل الحمض النووي نفسه. عبر النماذج، شاركت الخلايا النقيلية في تنشيط برنامج YAP1. يعمل YAP1 مع البروتينات الشريكة لتشغيل الجينات المشاركة في التطور وصيانة الخلايا الجذعية وتجديدها. في الأنسجة السليمة، يكون نشطًا أثناء نمو الجنين وبعد الإصابة، عندما تحتاج الأنسجة للشفاء. في القناة الهضمية، تتضمن الاستجابة الإصلاحية نوعًا نادرًا من الخلايا الشبيهة بالجنين، والتي تظهر عادةً لفترة وجيزة فقط لإعادة بناء بطانة الأمعاء التالفة.
يقول سواجاتا جوسوامي، باحث ما بعد الدكتوراه في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا، والذي يتقاسم التأليف الرئيسي مع زملائه من باحثي ما بعد الدكتوراه في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا، تشيمينج تشانغ، وعبد الله بوراك يلدز: “إن برنامج التجديد الذي وصفناه يتم ملاحظته بشكل عام في الأمعاء عندما تكون هناك إصابة شديدة أو عدوى، وتحتاج الأمعاء إلى التجدد. نرى أن الخلايا السرطانية تختطف هذا البرنامج لدفع تطور النقيلي”.
منع إنتاج السيراميد يقلل من انتشاره في الفئران
على الرغم من أن YAP1 قد تم ربطه بالسرطان لسنوات، إلا أن العمل الجديد يظهر أن الدهون المشتقة من النظام الغذائي تدفع الخلايا السرطانية إلى هذه الحالة التجددية المحددة. يؤدي الدخول إلى هذه الحالة إلى تمكين الخلايا من التكاثر والانفصال عن الورم الأصلي والانتشار في أماكن أخرى من الجسم.
في الفئران التي تغذت على نظام غذائي غني بالدهون، قامت الخلايا السرطانية بتنشيط YAP1 بقوة أكبر من الفئران التي تغذت على نظام غذائي صحي لأن النظام الغذائي ينشط الإنزيمات التي تنتج السيراميد، وهو نوع من الدهون. أطلقت هذه الجزيئات مكبحًا جزيئيًا يبقي YAP1 في العادة غير نشط، مما يسمح للبروتين بدخول نواة الخلية وتشغيل الجينات المستهدفة.
أدى الاستهداف الجيني لـ YAP1 أو الجينات المشاركة في إنتاج السيراميد إلى تقليل انتشار سرطان القولون إلى الكبد لدى الفئران بشكل ملحوظ. ويأمل الباحثون في استخدام هذا الارتباط لتطوير علاجات تمنع الخلايا السرطانية من تنشيط برنامج الإصلاح.
يقول يلماز: “لقد وجدنا مسارًا نعتقد أنه قابل للدواء. إذا أوقفنا الإنزيمات التي تصنع السيراميد، فلن تتمكن الخلايا السرطانية من تشغيل هذا البرنامج التجديدي، وستفشل إلى حد كبير في زرع النقائل في الكبد”.
يلماز، وهو أيضًا عضو في معهد كوخ لأبحاث السرطان التكاملية التابع لمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا واختصاصي في أمراض الجهاز الهضمي ومدير الأبحاث الانتقالية في علم الأمراض في مركز بيث إسرائيل ديكونيس الطبي، يشترك في التأليف الرئيسي مع نيلاي سيثي وألبسلان تاسدوغان. سيثي هو أستاذ مشارك في الطب في كلية الطب بجامعة هارفارد ومعهد دانا فاربر للسرطان. يترأس تاسدوغان معهد استقلاب الأورام وهو أستاذ في قسم الأمراض الجلدية في مستشفى جامعة إيسن والاتحاد الألماني للسرطان (DKTK).
ويخطط الباحثون الآن لتطوير أدوية تمنع DEGS1 و DEGS2، وهما إنزيمان يشاركان في إنتاج السيراميد، على أمل منع انتشار سرطان القولون. يجب أن تعمل مثل هذه العلاجات بشكل انتقائي لأن السيراميد ضروري أيضًا في الأنسجة السليمة. ولم تُترجم النتائج بعد إلى نصائح غذائية للمرضى الذين تم تشخيصهم بالفعل.
المرجع: “تخليق سيراميد يتوسط ورم خبيث في سرطان القولون والمستقيم من خلال برنامج تجديدي يحركه YAP” بقلم Swagata Goswami ، Qiming Zhang ، عبد الله بوراك يلدز، Upasana Das Adhikari ، Akhouri Kishore Raghawan ، Manon Bulliard ، Sabhyata Sedhain ، Odai Darawshi ، Cigdem ، Constant Cancer ، Elijah Celik ، Constant P. Krempe ، Jonas Rösler ، غابرييل آليز، سفين دبليو ميكلمان، تشياشين تشي، فيليكس ليفين هورمان، سفين هيلز، جوزيف سيدلاك، ويسلي جريس، جورج إنج، إيثان رايش، كيارا ألكواتي، كيفن جيه ويليامز، بنيامين جيه ريد، إدريس إتش راشان، زي ليكس، جوان جوان أورتي، أ. تشينا، أ. والي. جاين، تشارلز أ. ويتاكر، عثمان يلماز، فيكرام ديشباندي، أوليفر ج. 2026, علوم.
دوى: 10.1126/science.adw8520
تم تمويل البحث من قبل المعاهد الوطنية للصحة/المعهد الوطني للسرطان، ومبادرة الخلايا الجذعية بمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا، ومنحة معهد كوخ الحدودي، وبرنامج أبحاث جونيور في ولاية نورث كارولينا.