أدى منع إنتاج الإنزيم إلى استعادة نمو الدماغ والسلوكيات الصحية لدى الفئران المُصممة وراثيًا لتطوير متلازمة أنجلمان، مما يشير إلى هدف علاجي محتمل.
يبدأ الأطفال المصابون بمتلازمة أنجلمان في إظهار صعوبات في التفكير والحركة عند عمر 6 أشهر تقريبًا. تحدث هذه الحالة النادرة في حالة واحدة تقريبًا من بين كل 20.000 ولادة وتنجم عن غياب الجين الموروث عادة من الأم. يعرف الباحثون الجين المفقود، لكنهم يجدون صعوبة في تفسير سبب تسبب غيابه في هذه المشاكل، مما يجعل العلاج بعيد المنال.
تشير الأبحاث التي أجريت على الفئران الآن إلى سلسلة من الأحداث التي تربط الجين المفقود باستجابة الإجهاد التي تتداخل مع نمو الدماغ. فريق بقيادة جيسون يي، دكتوراه، أستاذ مساعد في علم الأعصاب في كلية الطب بجامعة واشنطن في سانت لويس، تتبعت تلك الاستجابة لتراكم إنزيم غير ضار عادة. ونشرت الدراسة في طبيعة.
جين واحد مفقود، والعديد من البروتينات الزائدة
الجين المفقود UBE3Aينتج إنزيمًا يسمى يوبيكويتين ليجاز، والذي يساعد في الحفاظ على الخلايا منظمة عن طريق تحديد البروتينات غير الضرورية للتخلص منها. وهو نشط في جميع أنحاء الدماغ ويشارك في 60 عملية خلوية مختلفة. إن تحديد أي من هذه العمليات تساهم في الإصابة بمتلازمة أنجلمان يتطلب تضييق هذا المجال الواسع من الاحتمالات.
قام يي وزملاؤه بتطوير خلايا معدلة في المختبر باستخدام UBE3A تم تعطيله، ثم بحث عن البروتينات التي تراكمت بدونه. وحددوا 23 بروتينًا مرشحًا ارتفعت مستوياتها. برز أحدهما لارتباطه القوي بوظيفة التدبير المنزلي الطبيعية لليوبيكويتين ليجاز: إنزيم الأسباراجين، وهو إنزيم يساعد الخلايا على إنتاج البروتينات الأساسية.
الإنذار الكاذب يبطئ نمو الدماغ
في الفئران المعدلة وراثيا لتطوير متلازمة أنجلمان، أدت المستويات المرتفعة من إنزيم الأسباراجين إلى تنشيط استجابة الدماغ للتوتر. ومع ذلك، فإن الإنزيم لا يتفاعل مع المحفزات المعتادة لتلك الاستجابة، كما أن وفرته الزائدة لا تلحق الضرر بالخلية. وبدلاً من ذلك تنشأ العواقب بشكل غير مباشر، حيث أن الاستجابة للضغط النفسي تقلل بشكل حاد من إنتاج البروتين ونموه.
قال يي: “يتم خداع الخلايا العصبية للاعتقاد بأنها في حالة توتر عندما لا تكون كذلك، وهذا أمر سيئ لأنها لن تنمو بعد ذلك بشكل طبيعي”، مشيرًا إلى أن معظم الأطفال المصابين بمتلازمة أنجلمان لديهم أدمغة أصغر من أقرانهم في نفس العمر. “إنه رد فعل من الدماغ الذي يحاول الحفاظ على الموارد لحماية نفسه. إنه يشير إلى وجود خلل في التنظيم في الدماغ قد نكون قادرين على تصحيحه.”
يقدم الإنزيم هدفًا علاجيًا محتملاً
أدى منع إنتاج إنزيم الأسباراجين إلى استعادة النمو الطبيعي للدماغ والسلوكيات الصحية لدى الفئران. وقد صحح الفريق خطوة لاحقة في التسلسل البيولوجي الذي أطلقه الجين المفقود، مما سمح باستئناف النمو الصحي.
هذه الدراسة هي الأولى التي تربط الزيادة في إنزيم الأسباراجين بحالة عصبية. وهذا يضيف إلى الأدلة على أن عدم التوازن في البروتينات يمكن أن يساهم في اضطرابات النمو العصبي عن طريق تحفيز استجابات التوتر، حتى عندما لا تلحق البروتينات نفسها الضرر بالخلايا بشكل مباشر.
وقال يي إن الأدوية يمكن أن تستهدف الاستجابة للضغط النفسي الناجمة عن إنزيم الأسباراجين، ولكن لا يزال هناك الكثير مما يجب تعلمه قبل بدء العمل على علاج محتمل. ويحقق فريقه بدقة في سبب تنشيط الإنزيم لتلك الاستجابة، وفي أي مكان تكون الاستجابة في الدماغ أكثر نشاطًا، ومتى تكون التدخلات الطبية أكثر فعالية أثناء التطور.
قال يي: “ما زلنا لا نعرف الكثير عن هذا المرض”. “لم نتمكن من تحديد كل الأشياء التي يفعلها الجين المفقود وإنقاذ الأشياء التي لا يفعلها في متلازمة أنجلمان. لكنني أعتقد أن بياناتنا هي الأكثر اكتمالا حتى الآن للبدء في الإجابة على هذه الأسئلة.”
المرجع: “إشارات الإجهاد العصبي المستمر تكمن وراء الأنماط الظاهرية لمتلازمة أنجلمان” بقلم كوانغ سو كيم، كوري غاردنر، أليسا كولين، جالين أ. ستيلزر، كيفن تشو، أشيش شارما، ماتي تي نميرا، ترافيس لو، هوما ناز، غويان تشاو، هاريسون دبليو جابل، غاري جي باتي، إريك إس موسيك، تاي هيوك آهن وجيسون جي يي، 21 أكتوبر 2026، طبيعة.
دوى: 10.1038/s41586-026-11165-4
جاء الدعم لهذا العمل من مؤسسة سيمونز (جائزة الجسر إلى الاستقلال #387973)، ومؤسسة وايتهول، ومركز الأمل للاضطرابات العصبية في جامعة واشنطن (الجائزة التجريبية)، والمعهد الوطني للصحة العقلية (R01MH122786 وR01MH144153).
لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.
