اكتشف علماء جامعة جنوب كاليفورنيا كيفية إنشاء إمدادات لا تنتهي من الخلايا المقاومة للسرطان

الاختراق الموصوف في دراسة نشرت في خليةيمكن أن يساعد في التغلب على بعض أكبر العقبات التي تواجه العلاج المناعي للسرطان، بما في ذلك صعوبة تصنيع ما يكفي من الخلايا المناعية وإبقائها نشطة في الجسم. وفي التجارب التي أجريت على الفئران، ثبتت الخلايا المهندسة نفسها في نخاع العظام، وأنتجت خلايا مناعية جديدة، وأبطأت تطور كل من سرطانات الدم والأورام الصلبة.

ركز الفريق الذي تقوده جامعة جنوب كاليفورنيا للخلايا الجذعية على نوع من الخلايا المناعية غير الناضجة تسمى الخلايا السلفية المحببة وحيدة الخلية (GMPs). تتطور هذه الخلايا عادةً إلى خلايا بلاعمية وخلايا مناعية أخرى تحمي الجسم من العدوى وتشارك في الاستجابات المناعية. ووجد الباحثون أن GMPs يمكن زراعتها على نطاق واسع في المختبر مع الاحتفاظ بقدرتها على التطور إلى خلايا مناعية فعالة. ويمكن أيضًا تعديلها وراثيًا للتعرف على علامات سرطانية معينة وتعزيز الاستجابات المناعية الأوسع.

قال المؤلف المقابل للورقة تشي لونج ينج، دكتوراه في الطب، دكتوراه، أستاذ بيولوجيا الخلايا الجذعية والطب التجديدي في كلية كيك للطب بجامعة جنوب كاليفورنيا: “تؤسس الدراسة منصة GMP قابلة للتطوير وقابلة للهندسة للعلاج المناعي الخلوي وتقدم مفاهيم نعتقد أنه يمكن أن يكون لها آثار واسعة على كل من العلاج المناعي للسرطان وبيولوجيا الخلايا الجذعية”.

اكتشف العلماء قدرة مذهلة في سلائف الخلايا المناعية

وإلى جانب تطبيقاته المحتملة في علاج السرطان، فإن هذا الاكتشاف يتحدى الفهم الطويل الأمد لكيفية تطور الدم والخلايا المناعية.

الخلايا الجذعية معروفة بقدرتها على التجديد الذاتي، مما يعني أنها يمكن أن تنقسم بشكل متكرر مع الحفاظ على خصائصها الأصلية. في نظام تكوين الدم، ارتبطت هذه القدرة تقليديًا في المقام الأول بالخلايا الجذعية المكونة للدم، والتي يمكنها إنتاج جميع أنواع الدم والخلايا المناعية الرئيسية.

وعلى النقيض من ذلك، فإن الخلايا السلفية ما زالت في طور التطور وهي ملتزمة بالفعل بإنتاج نطاق محدود من الخلايا. يُعتقد عمومًا أن لديهم قدرة أقل على التجديد الذاتي على المدى الطويل.

أثبت باحثو جامعة جنوب كاليفورنيا أن GMPs يمكنها الاحتفاظ بهذه القدرة في ظل ظروف معملية يتم التحكم فيها بعناية. وبدلاً من النضج بسرعة إلى أنواع أخرى من الخلايا، استمرت الأسلاف في التكاثر مع الحفاظ على هويتها وقدرتها على توليد خلايا مناعية وظيفية.

وقال يينغ: “كان الرأي السائد هو أن التجديد الذاتي على المدى الطويل في نظام الدم هو في المقام الأول خاصية للخلايا الجذعية المكونة للدم والتي يمكن أن تولد أي نوع من الدم أو الخلايا المناعية”. “لقد وجدنا أنه في ظل الظروف المناسبة، يمكن للـ GMPs أيضًا أن تتجدد ذاتيًا، وتنقسم على نطاق واسع مع الحفاظ على هويتها وقدرتها على إنتاج خلايا مناعية وظيفية. وهذا يمنحنا نقطة انطلاق قابلة للتطوير لهندسة علاجات الخلايا للسرطان والأمراض المعدية وربما العديد من الحالات الأخرى.”

قد تكون هذه النتيجة ذات أهمية خاصة لتطوير العلاجات التي تتطلب إمدادات كبيرة وموثوقة من الخلايا المناعية المعدلة وراثيا.

لماذا يمكن أن تكون البلاعم أسلحة قوية ضد السرطان؟

تعد البلاعم من بين المدافعين الأكثر تنوعًا في الجهاز المناعي. يأتي اسمهم من الكلمات اليونانية التي تعني “الأكلة الكبيرة”، مما يعكس قدرتهم على تطويق وابتلاع البكتيريا والخلايا التالفة وغيرها من المواد غير المرغوب فيها.

كما أنها تساعد في تنسيق الاستجابات المناعية عن طريق إرسال إشارات تؤثر على سلوك الخلايا المناعية الأخرى. يمكن لبعض البلاعم أن تدخل الأورام وتهاجم الخلايا السرطانية، مما يجعلها مرشحة جذابة للعلاج المناعي للسرطان.

أحد التطبيقات الواعدة بشكل خاص يتعلق بالأورام الصلبة، والتي تشمل السرطانات التي تشكل كتلًا في الأعضاء والأنسجة. حققت العلاجات الحالية المعتمدة على الخلايا التائية المهندسة أكبر نجاحاتها ضد بعض أنواع سرطان الدم، ولكن ثبت أن علاج الأورام الصلبة أكثر صعوبة.

تقدم البلاعم طريقة مختلفة محتملة لأنها تهاجر بشكل طبيعي إلى الأنسجة ويمكنها اختراق الأورام. ومع ذلك، فإن تحويلها إلى علاجات عملية يطرح العديد من التحديات.

بمجرد أن تنضج الخلايا البلعمية تمامًا، يصعب عليها التكاثر بكميات كبيرة خارج الجسم. كما أنها تمثل تحديًا في تعديلها وراثيًا ويمكن أن تتلف أثناء التجميد والتخزين، مما يعقد إنتاج وتوزيع علاجات الخلايا.

مشكلة أخرى تحدث بعد الإدارة. غالبًا ما تتجمع البلاعم الناضجة في أعضاء مثل الرئتين والكبد بدلاً من الانتشار على نطاق واسع في جميع أنحاء الجسم. ويمكن أن يؤدي اختفاؤها السريع نسبيًا أيضًا إلى الحد من مدة بقاء العلاج فعالاً.

للتغلب على هذه القيود، قرر العلماء البدء بمرحلة مبكرة من تطور الخلايا المناعية.

إنشاء إمدادات متجددة من الخلايا المناعية المقاومة للسرطان

بدلاً من محاولة تصنيع أعداد كبيرة من البلاعم الناضجة، ركز المؤلف الأول شي يو، دكتوراه في الطب، من مختبر يينغ وزملاؤه على GMPs ، وهي الخلايا السلفية التي يمكنها إنتاج البلاعم.

طور الباحثون مزيجًا محددًا بدقة من المواد الكيميائية التي سمحت لـ GMPs بالبقاء والتكاثر لفترات طويلة في المختبر. منع الخليط الخلايا من التطور قبل الأوان إلى خلايا مناعية ناضجة، مما أدى إلى الحفاظ على مجموعة متجددة من الأسلاف.

وحتى بعد التوسع المختبري المكثف، حافظت GMPs على الخصائص الجزيئية التي حددتها. والأهم من ذلك، أنها احتفظت أيضًا بالقدرة على التطور إلى خلايا بلاعمية وظيفية وخلايا مناعية أخرى ذات صلة عند الحاجة.

يمكن لهذا النهج أن يجعل من الممكن تصنيع أعداد كبيرة من الخلايا المناعية المهندسة من مجموعة أولية يمكن توسيعها باستمرار، بدلاً من جمع الخلايا الناضجة وإعدادها بشكل متكرر.

وللتأكد من إمكانية إعادة إنتاج هذه الطريقة، أثبت المتعاونون في مختبر رافي ماجيتي، الحاصل على دكتوراه في الطب، في جامعة ستانفورد، بشكل مستقل، أنه يمكن الحفاظ على ممارسات التصنيع الجيدة لفترات طويلة وهندستها وراثيًا. قدمت نتائجهم دعمًا إضافيًا لموثوقية هذه التقنية واستخدامها المحتمل في علاجات الخلايا المستقبلية.

وأشار ماجيتي، مدير معهد بيولوجيا الخلايا الجذعية والطب التجديدي في جامعة ستانفورد: “إن هذه الطريقة لتوسيع وهندسة GMPs تفتح الباب أمام العديد من التطبيقات الترجمية، مثل توسيع الخلايا التائية وهندستها. لقد أظهرنا بالفعل هندسة هذه الخلايا لدفع وظائف قوية متعددة، وهناك الكثير مما يجب استكشافه”.

هندسة الخلايا المناعية للتعرف على الأورام ومهاجمتها

قام الفريق بعد ذلك بالتحقيق فيما إذا كان من الممكن برمجة هذه الخلايا السلفية القابلة للتوسيع لمحاربة السرطان.

لقد قاموا بهندسة GMPs وراثيًا لتحمل مستقبل المستضد الخيميري، أو CAR. يسمح هذا المستقبل الهندسي للخلايا المناعية بتحديد علامة جزيئية معينة على سطح الخلايا السرطانية، مما يساعد على توجيه نشاطها نحو الأورام.

تعد تقنية CAR بالفعل جزءًا مهمًا من العلاج المناعي للسرطان، خاصة في العلاجات التي تعمل على تعديل الخلايا التائية للمريض للتعرف على السرطان ومهاجمته. استكشف باحثو جامعة جنوب كاليفورنيا ما إذا كان من الممكن تطبيق استراتيجية مماثلة على GMPs ، مما يسمح لهم بتوليد الخلايا البلعمية المهندسة والخلايا المناعية الأخرى.

كما قام العلماء أيضًا بتجهيز بعض الخلايا السلفية بإشارة إضافية لتنشيط المناعة. تم تصميم هذا التعديل لتجنيد وتحفيز الخلايا المناعية القريبة، بما في ذلك الخلايا التائية، والتي يمكن أن تساعد في شن هجوم أقوى ضد السرطان.

قدمت الإشارة المضافة ميزة أخرى يحتمل أن تكون مهمة. وظل فعالا حتى عندما لم تتطابق الخصائص المناعية للخلايا المانحة مع تلك الموجودة في المتلقي.

ويثير هذا الاكتشاف إمكانية تطوير علاجات جاهزة باستخدام خلايا تم تصنيعها مسبقًا من الجهات المانحة. على عكس علاجات الخلايا الشخصية، والتي يجب إعدادها بشكل منفصل باستخدام خلايا كل مريض، من المحتمل إنتاج هذه المنتجات بكميات أكبر وإتاحتها لعدة مرضى.

الخلايا المهندسة تبطئ تطور السرطان في الفئران

بعد النجاح في توسيع وهندسة GMPs من كل من الفئران والبشر، قام الباحثون بالتحقيق في إمكاناتها العلاجية في تجارب الفئران.

عند إعطائها للفئران، استقرت الخلايا السلفية في نخاع العظم والمواقع الأخرى المسؤولة عن إنتاج خلايا الدم. وقد وفرت هذه البيئات أماكن حيث يمكن لـ GMPs توليد بلاعم إضافية هندسية وخلايا مناعية ذات صلة.

وكان هذا فرقًا مهمًا عن العلاجات التي تستخدم البلاعم الناضجة. وبدلا من الاعتماد فقط على الخلايا المناعية التي قد تختفي بسرعة نسبيا، يمكن للخلايا السلفية أن توفر مصدرا مستمرا للخلايا البديلة من داخل الجسم.

وبالتالي قد تساعد هذه الاستراتيجية في التغلب على الإزالة السريعة التي كانت محدودة في علاجات البلاعم، بما في ذلك الأساليب التي تم تقييمها في التجارب السريرية الأخيرة.

واختبر الباحثون الخلايا المهندسة في الفئران المصابة بسرطانات الدم والأورام الصلبة. أدت GMPs التي تحمل مستقبلات CAR إلى إبطاء تطور المرض في كلا النوعين من السرطان.

وكانت التأثيرات أقوى عندما حملت الخلايا السلفية مستقبلات CAR والإشارة الإضافية المصممة لتنشيط الخلايا المناعية الأخرى. أدى هذا المزيج إلى تحسين قدرة العلاج على تحفيز الاستجابة المضادة للأورام على نطاق أوسع.

وعلى الرغم من أن هذه النتائج مشجعة، إلا أن نتائج علاج السرطان تظل قبل السريرية. ستكون هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث لتحديد ما إذا كان من الممكن استخدام ممارسات التصنيع الجيدة المهندسة بأمان وفعالية على البشر، خاصة إذا كان المقصود منها أن تستمر وتنتج خلايا مناعية على مدى فترات طويلة.

التطبيقات المحتملة خارج علاج السرطان

واستكشف العلماء أيضًا ما إذا كان نهجهم يمكن أن يساعد في علاج الحالات التي تنطوي على خلل في الدفاعات المناعية.

وفي تجربة منفصلة على الفئران، درسوا مرض الورم الحبيبي المزمن، وهو اضطراب وراثي يتداخل مع قدرة بعض الخلايا المناعية على قتل الميكروبات الضارة. الأشخاص الذين يعانون من هذه الحالة معرضون بشكل خاص للإصابة بالعدوى البكتيرية والفطرية المتكررة لأن خلاياهم المناعية لا تستطيع القضاء على بعض مسببات الأمراض بشكل فعال.

عندما قام الباحثون بتطبيق GMPs على الفئران المصابة بهذا الاضطراب، استعادت الخلايا قدرة الحيوانات على مكافحة العدوى البكتيرية.

وتشير هذه النتيجة إلى أن أسلاف الخلايا المناعية المتجددة والمهندسة وراثيا قد يكون لها في نهاية المطاف تطبيقات تتجاوز السرطان، بما في ذلك علاجات نقص المناعة الموروثة والأمراض المعدية المحتملة.

والدرس الأوسع، وفقًا للباحثين، هو أن مرحلة نمو الخلية المناعية قد تكون بنفس أهمية التعديلات الجينية المستخدمة لتحويلها إلى علاج.

ومن خلال هندسة الخلايا قبل أن تنضج بالكامل، قد يتمكن العلماء من إنشاء علاجات أسهل في التصنيع، وأكثر قدرة على التكيف، وقادرة على الحفاظ على إمدادات مستمرة من المدافعين المناعيين المتخصصين.

وقال يينغ: “تشير دراستنا إلى أن مستقبل العلاج المناعي قد لا يعتمد فقط على تصميم مستقبلات CAR أفضل، ولكن أيضًا على اختيار المرحلة التنموية المناسبة للخلية”.

حول البحث

الدراسة التي نشرت في خلية، بعنوان “التوسع وهندسة CAR لأسلاف الخلايا المحببة وحيدة الخلية للعلاج المناعي الخلوي.”

جنبًا إلى جنب مع Ying و Yue و Mageti ، ضم فريق البحث Zheng Guo و Crystal Pan و Xueyuan A. Jing و Tai Nguyen و Jiaqi Tang و Yanpui Chan و Humberto Contreras-Trujillo و Du Jiang و Xue Yan و Hang Xiang و Xugeng Liu و Xiao Wang و Ziyuan Wang وناتالي شو ودانييل بي مكيم ورونغ لو وتشاو تشانغ من جامعة جنوب كاليفورنيا؛ ليتاو تاو وسيليا بلوم من جامعة جنوب كاليفورنيا؛ جامعة كريتون؛ وعسيري إديريويكريما وسيباستيان كوشادي من كلية الطب بجامعة ستانفورد؛ ويينجشياو شي من كلية الطب بجامعة هارفارد ومعهد دانا فاربر للسرطان.

جاء الدعم المالي من مؤسسة Chen Yong التابعة لمجموعة Zhongmei ، وهو مشروع بحثي برعاية شركة Myelogene Inc.، ومؤسسة LK Whittier ، وجائزة Eli and Edythe Broad Innovation ، ومعهد Ming Hsieh لأبحاث الطب الهندسي لجائزة السرطان، وجائزة USC SBIR/STTR للتخطيط، وصندوق أبحاث Xia ، وصندوق أبحاث Wu & Jiang.

أبلغ ماجيتي أيضًا عن دعم من معهد لودفيغ لأبحاث السرطان. تلقى قوه التمويل من خلال زمالة تدريب ما قبل الدكتوراه في معهد كاليفورنيا للطب التجديدي.