نجح عقار تجريبي تم تطويره في جامعة ميشيغان الطبية في عكس شكل خطير من أشكال مرض الكبد الدهني في الدراسات التي أجريت على الحيوانات من خلال استهداف مصدر غير متوقع لتلف الكبد: الأمعاء.
يؤثر MASH على حوالي 7٪ من سكان العالم. هو شكل حاد من مرض الكبد الدهني حيث تتراكم الدهون الزائدة في الكبد، مما يسبب الالتهاب وتلف الخلايا. بمرور الوقت، يمكن أن تتطور الحالة إلى تليف الكبد، والذي يتضمن تندبًا واسع النطاق في الكبد، بالإضافة إلى سرطان الكبد وفشل الكبد. على الرغم من تحسن خيارات العلاج في السنوات الأخيرة، إلا أن العلاجات الفعالة لا تزال محدودة.
قال يوجين تشن، دكتوراه في الطب، دكتوراه، مؤلف رئيسي للدراسة وأستاذ فريدريك جي إل هيتويل لطب القلب والأوعية الدموية في كلية الطب بجامعة ميشيغان: “نرى دليلًا واضحًا على أن DT-109 يحمي الحاجز الظهاري المعوي، مما يقلل من التدفق النظامي للمنتجات الميكروبية الضارة التي يُعتقد أنها تساهم في تطوير MASH وتقدمها”.
“يُظهر هذا المركب فوائد للجهاز الهضمي وله إمكانات كبيرة كعلاج لـ MASH.”
كيف يمكن لبكتيريا الأمعاء الضارة أن تؤدي إلى تلف الكبد
وقد أثبت فريق بحث تشن سابقًا أن DT-109، وهو ثلاثي الببتيد القائم على الجليكاين، يمكنه تحسين MASH في الدراسات على الحيوانات. ثلاثي الببتيد هو جزيء صغير يتكون من ثلاثة أحماض أمينية، وهي اللبنات الأساسية للبروتينات. ما بقي غير واضح هو بالضبط كيف ينتج المركب آثاره الوقائية.
يقدم البحث الأخير شرحًا، حيث يكشف كيف يمكن للتغيرات في بكتيريا الأمعاء أن تؤدي إلى تفاعل متسلسل يؤدي إلى إتلاف الكبد وكيف يمكن لـ DT-109 أن يقاطع هذه العملية.
قبل فحص تأثيرات الدواء، أكد العلماء وجود عامل مهم مساهم في MASH: النمو المفرط للخلايا الجذعية المطثية الحاطمة، وهي بكتيريا تنتج الأمونيا داخل الأمعاء.
عندما ترتفع مستويات الأمونيا، فإنها يمكن أن تلحق الضرر بالبطانة الداخلية الواقية للأمعاء. عادة، يساعد هذا الحاجز المعوي على منع المواد الضارة المحتملة من الهروب من الجهاز الهضمي ودخول مجرى الدم.
ومع ذلك، عندما يضعف الحاجز، يمكن للسموم والمنتجات الأخرى التي تولدها ميكروبات الأمعاء أن تنتقل إلى الكبد. وبمجرد وصولها إلى هناك، يمكنها إثارة الالتهاب وتنشيط الدفاعات المناعية بطرق تؤدي إلى تفاقم تلف الكبد.
تتضمن إحدى الاستجابات التنشيط المفرط لخلايا CD8 + T ، وهي الخلايا المناعية التي تساعد الجسم عادة على تدمير الخلايا المصابة أو غير الطبيعية. عندما تصبح هذه الخلايا مفرطة النشاط، فإنها يمكن أن تساهم في العمليات الالتهابية المرتبطة بـ MASH.
وتساعد النتائج في تفسير سبب تأثر المرض المتمركز في الكبد بشدة بالأحداث التي تحدث في أماكن أخرى من الجهاز الهضمي.
عقار تجريبي يصلح الأمعاء ويحمي الكبد
ومن خلال سلسلة من التجارب، اكتشف الباحثون أن DT-109 يعطل هذه الدورة الضارة عن طريق تحسين البيئة المعوية وتعزيز الحاجز الوقائي للأمعاء.
وفي كل من الفئران والرئيسيات غير البشرية، خفض المركب مستويات المطثية الحاطمة وخفض إنتاج الأمونيا في الأمعاء. ساعدت هذه التغييرات على تقوية بطانة الأمعاء، مما يحد من حركة المواد الميكروبية الضارة إلى الجسم ويقلل من قدرتها على إتلاف الكبد.
وكانت النتائج مشجعة بشكل خاص في الرئيسيات غير البشرية، التي تشبه بيولوجيا الكبد ومجتمعات الميكروبات المعوية تلك الموجودة في البشر أكثر من تلك الموجودة في الفئران. في هذه الحيوانات، قلل DT-109 من التهاب الكبد وقلل من شدة MASH.
وتُظهر النتائج مجتمعة كيف أن استهداف العمليات الضارة في الأمعاء يمكن أن يؤدي إلى تأثيرات مفيدة في الكبد، على الرغم من أن الدواء يعمل بشكل أساسي داخل الجهاز الهضمي.
“يربط DT-109 تعديل الكائنات الحية الدقيقة مع حماية الكبد من خلال استعادة سلامة حاجز الأمعاء والحد من الانتقال الجهازي للأمونيا وغيرها من المنتجات الميكروبية المؤيدة للالتهابات داخل محور الأمعاء والكبد”، قال جيفنغ تشانغ، دكتوراه، مؤلف مشارك وأستاذ أبحاث في طب القلب والأوعية الدموية في كلية الطب بجامعة UM.
“ووجدنا أيضًا أن DT-109 يعمل بشكل أساسي في الجهاز الهضمي، ولكن مدى انتشاره يمتد إلى أبعد من ذلك بكثير.”
يشير محور الأمعاء والكبد إلى العلاقة البيولوجية الوثيقة بين الجهاز الهضمي والكبد. تنتقل المواد الممتصة من الأمعاء إلى الكبد عبر مجرى الدم، مما يجعل صحة الكبد حساسة بشكل خاص للتغيرات في بكتيريا الأمعاء ووظيفة الحاجز المعوي.
ومن خلال استهداف هذا الارتباط، قد يوفر DT-109 طريقة لمعالجة بعض العمليات التي تسبب التهاب الكبد بدلاً من التركيز حصريًا على الضرر الذي حدث بالفعل.
الفوائد المحتملة وراء مرض الكبد الدهني
ويعتقد الباحثون أن قدرة المركب على حماية الحاجز المعوي يمكن أن تجعله مفيدًا ضد الحالات الأخرى التي تنطوي على الالتهاب والخلل الأيضي.
أظهرت الأبحاث السابقة أن DT-109 يمكن أن يقلل من تكوين لويحات تصلب الشرايين ويمنع تكلس الأوعية الدموية في الرئيسيات غير البشرية.
لويحات تصلب الشرايين هي رواسب من الدهون والمواد الأخرى التي تتراكم داخل جدران الشرايين، مما قد يحد من تدفق الدم ويزيد من خطر الإصابة بمشاكل القلب والأوعية الدموية. يحدث تكلس الأوعية الدموية عندما يتراكم الكالسيوم في جدران الأوعية الدموية، مما يجعلها أقل مرونة ويساهم في الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية.
تشير هذه النتائج إلى أن DT-109 يمكن أن يكون له في النهاية تطبيقات في علاج أمراض الكبد والقلب والأوعية الدموية، وهو احتمال مهم لأن الاضطرابات الأيضية غالبًا ما تؤثر على أعضاء متعددة.
ويهتم الباحثون أيضًا بما إذا كان المركب يمكن أن يساعد الأشخاص الذين يعانون من مرض التهاب الأمعاء (IBD)، وهو مجموعة من الحالات المزمنة التي تشمل مرض كرون والتهاب القولون التقرحي.
ونظرًا لأن مشاكل الحاجز المعوي ترتبط بالعديد من اضطرابات الجهاز الهضمي، فإن العلاج الذي يقوي هذا الحاجز قد يكون له فوائد تتجاوز حماية الكبد. ومع ذلك، ستكون هناك حاجة إلى أبحاث إضافية لتحديد ما إذا كان DT-109 فعالًا ضد هذه الحالات.
علاج واعد لا يزال بحاجة إلى تجارب بشرية
وعلى الرغم من النتائج المشجعة، لا يزال DT-109 علاجًا تجريبيًا. لقد تم إثبات قدرته على عكس MASH في النماذج الحيوانية، لكن الباحثين لم يثبتوا بعد ما إذا كان بإمكانه إنتاج فوائد مماثلة بأمان وفعالية لدى البشر.
وستتضمن المرحلة التالية من البحث مزيدًا من التقييم للمركب، بهدف تطويره نحو التجارب السريرية. ستكون هذه الدراسات ضرورية لتحديد سلامتها واستخدامها المناسب وفعاليتها المحتملة لدى المرضى.
وقال إليوت تابر، المدير الأكاديمي لأمراض الكبد في جامعة ميشيغان للطب: “تقدم هذه الدراسة أدلة جديدة حول التسبب في مرض MASH وتوفر الإثارة حول وسيلة علاجية لاستكشاف حالة لا يزال من الصعب علاجها”.
“ما يحتاجه المرضى الذين يعانون من MASH هو علاج آمن وفعال قادر على تحسين صحة الكبد والقلب – بالطبع نحن متحمسون لهذه التطورات.”
يسلط هذا الاكتشاف الضوء على تحول مهم في كيفية تعامل العلماء مع مرض الكبد الدهني. ومن خلال معالجة بكتيريا الأمعاء الضارة واستعادة الحاجز المعوي، قد يتمكن الباحثون من حماية الكبد من خلال علاج يعمل بشكل أساسي خارج العضو نفسه.
إذا أكدت الدراسات البشرية المستقبلية الفوائد التي تظهر على الحيوانات، فإن DT-109 يمكن أن يقدم خيارًا علاجيًا جديدًا للمرضى الذين يعانون من مرض الكبد الدهني الحاد مع احتمالية معالجة مضاعفات القلب والأوعية الدموية أيضًا.
التمويل والإفصاحات
تم إدراج Ying Zhao و Oren Rom و Jifeng Zhang و Y. Eugene Chen كمخترعين في طلب براءة اختراع (ثلاثية الببتيدات وعلاج الاضطرابات الأيضية والقلبية الوعائية والالتهابية).
تشين هو أيضًا مخترع DT-109. تمتلك جامعة ميشيغان براءة اختراع للمركب وقد قامت بترخيصه لشركة Diapin Therapeutics. يمتلك كل من تشين والجامعة حصة ملكية في شركة Diapin ، التي زودت DT-109 بالبحث وتواصل تطويره.
حصل بروتوكول الدراسة البشرية وجميع التعديلات واستمارة الموافقة المستنيرة على موافقة مجالس المراجعة المؤسسية في المواقع المشاركة. وشملت هذه المستشفى الأول التابع لجامعة شيان جياوتونغ (رقم الموافقة: XJTU1AF2023LSK330)، ومجلس المراجعة المؤسسية لجامعة جينان (رقم الموافقة: 2016-017)، وجامعة هونغ كونغ/هيئة المستشفيات مجموعة هونغ كونغ الغربية (رقم الموافقة: UW 20-700).
تمت الموافقة على جميع الإجراءات التجريبية التي تنطوي على الرئيسيات غير البشرية من قبل لجنة رعاية الحيوان المختبرية بجامعة شيان جياوتونغ (رقم الموافقة: 20191278) ولجنة رعاية واستخدام الحيوان المؤسسية التابعة لشركة Spring Biological Technology Development Co., Ltd. (رقم الموافقة: 201901). أجريت الدراسة وفقًا لدليل المعاهد الوطنية للصحة لرعاية واستخدام حيوانات المختبر.
