حدد العلماء طريقة لاستعادة الغضروف في مفاصل الركبة المتقدمة في السن، على الأقل لدى الفئران، عن طريق منع البروتين الذي ترتفع مستوياته مع تقدم العمر. لم يقتصر هذا النهج على عكس فقدان الغضاريف الذي يحدث بشكل طبيعي في الحيوانات الأكبر سناً فحسب، بل قام أيضًا بحماية الفئران من الإصابة بالتهاب المفاصل بعد إصابات في الركبة مشابهة لتمزق الرباط الصليبي الأمامي لدى البشر.
وتشير النتائج مجتمعة إلى أن الغضاريف المتضررة بسبب الشيخوخة أو التهاب المفاصل قد تكون أكثر قدرة على الإصلاح مما كان يعتقد سابقا. إذا نجحت هذه الاستراتيجية في نهاية المطاف مع البشر، يعتقد الباحثون أنها يمكن أن تؤدي إلى دواء عن طريق الفم أو حقنة تعمل على تجديد الغضروف وتقليل الحاجة إلى جراحة استبدال الركبة أو الورك.
استهداف الضرر وراء هشاشة العظام
هشاشة العظام هو مرض تنكس المفاصل الذي ينهار فيه الغضروف تدريجيا، مما يترك المفاصل مؤلمة ومتورمة ويصعب تحريكها بشكل متزايد. ويؤثر هذا المرض على واحد من كل خمسة بالغين في الولايات المتحدة، ويقدر أنه يكلف ما يقرب من 65 مليار دولار من تكاليف الرعاية الصحية المباشرة كل عام.
تركز العلاجات الحالية بشكل أساسي على السيطرة على الألم والأعراض الأخرى. بمجرد أن يصبح المرض شديدًا، قد يكون استبدال المفصل التالف جراحيًا هو الخيار الوحيد المتبقي. لا يوجد حاليا أي دواء يمكن أن يبطئ أو يعكس هشاشة العظام نفسها بشكل موثوق.
وبدلاً من ذلك، ركزت الدراسة التي قادتها جامعة ستانفورد للطب على بروتين يسمى 15-PGDH. وقد وصفه الباحثون بأنه الجيروزيم، وهو مصطلح يشير إلى الإنزيمات التي تصبح أكثر وفرة مع تقدم العمر وتساهم في الفقدان التدريجي لوظيفة الأنسجة.
أظهر العمل السابق لنفس المجموعة أن 15-PGDH يعمل كمنظم مهم للشيخوخة في أنسجة متعددة. أدى حجب البروتين بجزيء صغير إلى زيادة كتلة العضلات والقدرة على التحمل لدى الفئران المسنة. أما القيام بالعكس، حيث أدت زيادة 15-PGDH في الحيوانات الصغيرة إلى تقلص عضلاتها وإضعافها. كما تم ربط البروتين بتجديد العظام والأعصاب وخلايا الدم.
وفي العديد من هذه الأنسجة، يعتمد الشفاء على تكاثر الخلايا الجذعية الخاصة بالأنسجة وتتطور إلى خلايا متخصصة. تبين أن الغضروف يتصرف بشكل مختلف. وبدلا من الاعتماد على الخلايا الجذعية، غيرت الخلايا الغضروفية الموجودة والتي تسمى الخلايا الغضروفية أنماط نشاطها الجيني وتحولت نحو حالة أكثر شبابا.
وقالت هيلين بلاو، أستاذة علم الأحياء الدقيقة والمناعة: “هذه طريقة جديدة لتجديد الأنسجة البالغة، ولها وعد سريري كبير لعلاج التهاب المفاصل بسبب الشيخوخة أو الإصابة”. “كنا نبحث عن الخلايا الجذعية، لكن من الواضح أنهم لم يكونوا متورطين. إنه أمر مثير للغاية.”
بلاو، الذي يدير مختبر باكستر لبيولوجيا الخلايا الجذعية وهو أستاذ مؤسسة دونالد إي وديليا بي باكستر، ونيدي بوتاني، دكتوراه، أستاذ مشارك في جراحة العظام، هم المؤلفون الرئيسيون للبحث الذي نُشر في علوم. مدرس جراحة العظام مامتا سينجلا، دكتوراه، وباحث ما بعد الدكتوراه السابق يو شين (ويل) وانغ، دكتوراه، هم المؤلفون الرئيسيون للدراسة. يعمل وانغ الآن أستاذًا مساعدًا في معهد سانفورد بورنهام في سان دييغو.
“التجديد الدرامي” للغضاريف
وقال بوتاني: “يعاني ملايين الأشخاص من آلام المفاصل وتورمها مع تقدمهم في السن”. “إنها حاجة طبية ضخمة لم تتم تلبيتها. حتى الآن، لا يوجد دواء يعالج بشكل مباشر سبب فقدان الغضاريف. لكن مثبط الجيروزيم هذا يسبب تجديدًا كبيرًا للغضروف بشكل يتجاوز ما تم الإبلاغ عنه استجابة لأي دواء أو تدخل آخر.”
الغضروف ليس هو نفسه. يحتوي جسم الإنسان على ثلاثة أنواع رئيسية، كل منها مصمم لوظيفة مختلفة.
الغضروف المرن ناعم ومرن ويساعد في تكوين هياكل مثل الأذن الخارجية. الغضروف الليفي أكثر صلابة وأكثر ملاءمة لامتصاص القوة، بما في ذلك المناطق الواقعة بين فقرات العمود الفقري. الغضروف الزجاجي أملس وزلق، مما يسمح للعظام بالتحرك ضد بعضها البعض مع احتكاك قليل جدًا في المفاصل مثل الكاحلين والوركين والكتفين وأجزاء من الركبة.
في المفاصل، يُعرف الغضروف الهياليني أيضًا باسم الغضروف المفصلي. وهو النوع الأكثر شيوعًا الذي يتضرر بسبب هشاشة العظام.
يمكن أن يتطور التهاب المفاصل العظمي عندما تتعرض المفاصل للضغط الناتج عن الشيخوخة أو الإصابة أو السمنة. تبدأ الخلايا الغضروفية في إنتاج جزيئات التهابية بينما تقوم أيضًا بتكسير الكولاجين، وهو بروتين هيكلي يمنح الغضروف الكثير من قوته.
ومع اختفاء الكولاجين، يصبح الغضروف أرق وأكثر ليونة. يضيف الالتهاب التورم والألم، مما يخلق الأعراض المألوفة لالتهاب المفاصل العظمي.
المشكلة هي أن الغضروف المفصلي عادة ما يكون لديه قدرة قليلة جدًا على إصلاح نفسه. حدد الباحثون خلايا جذعية أو خلايا سلفية محتملة قادرة على تكوين غضروف في العظام، لكن الجهود المبذولة للعثور على مجموعات خلايا مماثلة داخل الغضروف المفصلي نفسه لم تكن ناجحة.
بروتين الشيخوخة يصبح هدفا
وجدت الأبحاث السابقة التي أجراها مختبر بلاو أن جزيء يسمى البروستاجلاندين E2 مهم لوظيفة الخلايا الجذعية العضلية. يقوم البروتين 15-PGDH بتكسير البروستاجلاندين E2.
ثبت أن حجب 15-PGDH ، أو رفع مستويات البروستاجلاندين E2، يدعم تجديد خلايا العضلات والأعصاب والعظام والقولون والكبد وخلايا الدم التالفة في الفئران الصغيرة.
أثار ذلك سؤالًا مهمًا بالنسبة لبلاو وبوتاني وزملائهم: هل يمكن للمسار البيولوجي نفسه أن يساهم في تدهور الغضروف مع تقدم الحيوانات في العمر أو تعافيها من الإصابة؟
قارن الباحثون مستويات 15-PGDH في غضروف الركبة لدى الفئران الصغيرة والكبيرة. ووجدوا أن كمية الجيروزيم تتضاعف تقريبًا مع تقدم العمر.
ثم أعطوا الحيوانات الأكبر سنًا دواءً جزيئيًا صغيرًا مصممًا لتثبيط 15-PGDH. وفي إحدى التجارب، تم حقن الدواء في البطن حتى يكون له تأثير في جميع أنحاء الجسم. وفي حالة أخرى، تم توصيله مباشرة إلى مفصل الركبة.
وقد أسفر كلا النهجين عن نتائج مذهلة.
وكان الغضروف في ركبتي الحيوانات الأكبر سنا أرق بشكل ملحوظ وأقل وظيفية من الغضروف في الفئران الصغيرة. ولكن بعد العلاج، أصبح أكثر سمكًا عبر سطح المفصل.
والأهم من ذلك، أن الخلايا كانت تصنع الغضروف الزجاجي، وهو الغضروف المفصلي الناعم اللازم لحركة المفاصل الصحية، بدلاً من الغضروف الليفي الأقل ملاءمة.
وقال بوتاني: “لقد فاجأنا تجديد الغضروف إلى هذا الحد في الفئران المسنة”. “كان التأثير رائعًا.”
حماية الركبتين بعد إصابات الرباط الصليبي الأمامي
واختبر الباحثون أيضًا ما إذا كان العلاج يمكن أن يساعد بعد إصابات الركبة المؤلمة.
تعد تمزقات الرباط الصليبي الأمامي شائعة بشكل خاص في الألعاب الرياضية مثل كرة القدم وكرة السلة والتزلج، حيث يدور الرياضيون بشكل متكرر أو يتوقفون فجأة أو يقفزون. يمكن للجراحة إصلاح الرباط الممزق، لكن إصلاح الإصابة المباشرة لا يمنع بالضرورة تلف المفاصل على المدى الطويل.
يصاب حوالي 50٪ من الأشخاص الذين يعانون من هذه الإصابات بالتهاب المفاصل العظمي في المفصل المصاب خلال 15 عامًا تقريبًا.
في تجارب الفئران، قام الباحثون بإعطاء مثبط الجيروزيم مرتين في الأسبوع لمدة أربعة أسابيع بعد الإصابة. أدى العلاج إلى تقليل احتمالية إصابة الحيوانات بالتهاب المفاصل العظمي بشكل كبير.
كانت لدى الفئران التي تلقت دواءً ضابطًا مستويات 15-PGDH ضعف تلك الموجودة في الحيوانات التي لم تصاب ركبتيها، وأصيبت بالتهاب المفاصل العظمي في غضون أربعة أسابيع.
كما تحركت الفئران المعالجة بشكل طبيعي أكثر ووضعت وزنًا أكبر على مخلبها المتصل بالساق المصابة مقارنة بالحيوانات غير المعالجة.
وقال بلاو: “من المثير للاهتمام أن البروستاجلاندين E2 متورط في الالتهاب والألم”. “لكن هذا البحث يظهر أنه عند المستويات البيولوجية الطبيعية، فإن الزيادات الصغيرة في البروستاجلاندين E2 يمكن أن تعزز عملية التجدد.”
جعل الخلايا الغضروفية القديمة تعمل بشكل أصغر سنا
لفهم ما كان يحدث داخل المفصل، ألقى الباحثون نظرة فاحصة على الخلايا الغضروفية من الفئران الصغيرة والكبيرة.
أظهرت الخلايا الغضروفية الأقدم نشاطًا أكبر في الجينات المرتبطة بالالتهاب والتحويل غير المرغوب فيه للغضروف الهياليني إلى عظم. وفي الوقت نفسه، كانت الجينات المشاركة في تطور الغضروف الطبيعي أقل نشاطًا.
لقد أدى العلاج إلى تغيير هذا التوازن.
انخفضت مجموعة واحدة من الخلايا الغضروفية القديمة التي أنتجت 15-PGDH والجينات المعبر عنها المرتبطة بتدهور الغضروف من 8٪ من الخلايا إلى 3٪.
المجموعة الثانية، التي لم تنتج 15-PGDH ولكنها عبرت عن جينات مرتبطة بتكوين الغضروف الليفي، انخفضت من 16% إلى 8%.
وفي الوقت نفسه، تحركت مجموعة ثالثة بشكل حاد في الاتجاه المعاكس. لم تنتج هذه الخلايا 15-PGDH وعبّرت عن الجينات المشاركة في تكوين الغضروف الزجاجي والحفاظ على المصفوفة خارج الخلية اللازمة لوظيفة الغضروف الصحية. وارتفعت حصتهم من 22% إلى 42%.
المصفوفة خارج الخلية هي شبكة من البروتينات والجزيئات الأخرى التي تحيط بالخلايا وتعطي الأنسجة بنيتها. في الغضروف، له أهمية خاصة لأنه يساعد الأنسجة على تحمل الضغط مع الحفاظ على المفاصل السطحية الناعمة التي تحتاجها للحركة.
بشكل عام، بدا أن العلاج يدفع الغضروف نحو حالة بيولوجية أصغر سنًا دون تجنيد الخلايا الجذعية أو السلفية.
استجاب الغضروف البشري أيضًا
ثم قام الباحثون بفحص الغضروف المأخوذ من الأشخاص المصابين بهشاشة العظام والذين خضعوا لعملية جراحية لاستبدال الركبة بالكامل.
بعد أسبوع واحد من العلاج بمثبط 15-PGDH ، احتوت الأنسجة البشرية على عدد أقل من الخلايا الغضروفية التي تعبر عن 15-PGDH. كما انخفض نشاط الجينات المرتبطة بتدهور الغضروف والغضاريف الليفية مقارنة بالأنسجة غير المعالجة.
والجدير بالذكر أن العينات بدأت في تجديد الغضروف المفصلي.
وقال بوتاني: “إن الآلية مذهلة للغاية وغيرت وجهة نظرنا حول كيفية حدوث تجديد الأنسجة”. “من الواضح أن مجموعة كبيرة من الخلايا الموجودة بالفعل في الغضروف تغير أنماط التعبير الجيني الخاصة بها. ومن خلال استهداف هذه الخلايا للتجديد، قد تكون لدينا فرصة للحصول على تأثير إجمالي أكبر سريريًا.”
ولم تثبت النتائج بعد أن العلاج يمكن أن يعيد نمو الغضاريف أو يمنع التهاب المفاصل العظمي لدى البشر. تمثل نتائج الفئران والتجارب على الأنسجة البشرية دليلًا مبكرًا مهمًا، ولكن ستكون هناك حاجة لتجارب سريرية تختبر على وجه التحديد تجديد الغضروف لتحديد ما إذا كان هذا النهج آمنًا وفعالًا للمرضى.
لقد وصل مثبط 15-PGDH عن طريق الفم بالفعل إلى الاختبارات السريرية لمشكلة مختلفة مرتبطة بالعمر: ضعف العضلات.
وأضاف بلاو: “لقد أظهرت المرحلة الأولى من التجارب السريرية لمثبط 15-PGDH لضعف العضلات أنه آمن ونشط لدى متطوعين أصحاء. ونأمل أن يتم إطلاق تجربة مماثلة قريبًا لاختبار تأثيره في تجديد الغضروف. نحن متحمسون جدًا لهذا الإنجاز المحتمل. تخيل إعادة نمو الغضروف الموجود وتجنب استبدال المفاصل.”
ساهم في هذا العمل باحثون من معهد سانفورد بورنهام بريبيس للاكتشاف الطبي.
تم تمويل الدراسة من قبل المعاهد الوطنية للصحة (المنح R01AR070864، R01AR077530، R01AG069858 و R00NS120278)، ومؤسسة باكستر لبيولوجيا الخلايا الجذعية، ومؤسسة لي كا شينغ، ومعهد ستانفورد لأمراض القلب والأوعية الدموية، ومؤسسة درب التبانة للأبحاث، والمعاهد الكندية للبحوث الصحية، ومنحة تجريبية للبحوث التحويلية والطب التطبيقي في جامعة ستانفورد. زمالة جلاكسو سميث كلاين السير جيمس بلاك لما بعد الدكتوراه، وزمالة ستانفورد دين لما بعد الدكتوراه.
بلاو وبوتاني ومؤلفون مشاركين آخرون هم مخترعون في طلبات براءات الاختراع التي تحتفظ بها جامعة ستانفورد والتي تتضمن تثبيط 15-PGDH للغضاريف وتجديد الأنسجة. هذه التطبيقات مرخصة لـ Epirium Bio. Blau هو أحد مؤسسي Myoforte/Epirium ويمتلك خيارات الأسهم والأسهم في الشركة.
