أظهر نهج جديد لهندسة الخلايا المناعية نجاحا ملحوظا ضد سرطان دماغ الطفولة القاتل في الفئران.
نجح علاج تجريبي بالخلايا المناعية في القضاء تمامًا على سرطان دماغي عدواني لدى الأطفال في الفئران، ونجح في المجالات التي واجهت فيها العلاجات التقليدية صعوبات. يستخدم هذا النهج، الذي طوره علماء في جامعة كاليفورنيا بسان فرانسيسكو (UCSF)، خلايا CAR-T المعدلة وراثيًا والتي تنشط مستقبلاتها المقاومة للسرطان فقط بعد دخولها إلى الدماغ.
العلاج، المسمى B-SYNC، أزال الأورام في كل فأر تم اختباره عبر نموذجين من الورم الدبقي المنتشر في خط الوسط (DMG). كما أنها وفرت حماية دائمة، حيث رفضت الفئران المعالجة الإدخال الثاني للخلايا السرطانية بعد حوالي سبعة أسابيع. ويستعد الباحثون الآن للتجارب السريرية البشرية التي يمكن أن تبدأ في وقت مبكر من أبريل 2027.
استهداف أحد أخطر أنواع سرطان الدماغ في مرحلة الطفولة
يصعب علاج DMG بشكل خاص لأنه يتسلل إلى أنسجة المخ السليمة، وغالبًا ما ينمو داخل جذع الدماغ. تنظم هذه المنطقة الوظائف الأساسية مثل التنفس ومعدل ضربات القلب والبلع، مما يجعل الإزالة الجراحية خطيرة للغاية أو مستحيلة. الأطفال الذين يتم تشخيص إصابتهم بالمرض يموتون دائمًا خلال عام واحد.
يقدم علاج CAR-T استراتيجية مختلفة. وهو ينطوي على تعديل الخلايا التائية المناعية للتعرف على بروتينات معينة في الخلايا السرطانية ومهاجمتها. على الرغم من أن هذا النهج قد أحدث تحولًا في علاج بعض أنواع سرطان الدم، إلا أن علاجات CAR-T التقليدية لم تنجح في السيطرة على أورام الدماغ مثل DMG.
قال هيديهو أوكادا، دكتوراه في الطب، وأستاذ في الجراحة العصبية في جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو ومؤلف مشارك للدراسة، التي نُشرت في 28 أكتوبر: “لقد كان صراعًا لجعل خلايا CAR-T تتغلب على DMG دون التسبب في آثار جانبية غير مقبولة”. العلوم الطب الانتقالي. “من خلال قصر تعبير CAR الخاص بـ B-SYNC على الزمان والمكان المهم – في الدماغ – رأينا إغلاقًا ثابتًا وكاملًا لأورام DMG في المختبر.”
هندسة الخلايا المناعية التي تنشط داخل الدماغ
يستخدم B-SYNC مفتاحًا جزيئيًا يستجيب للبريفيكان، وهو بروتين منتشر على نطاق واسع في جميع أنحاء الدماغ. قام الباحثون بتجهيز الخلايا التائية بمستشعر اصطناعي يسمى SynNotch، والذي يكتشف البريفيكان ويحفز إنتاج مستقبلات المستضد الخيميري المستهدفة للسرطان (CARs).
بمجرد تنشيطها، تسمح هذه المستقبلات للخلايا التائية بمهاجمة الخلايا التي تحمل أيًا من البروتينين، EphA2 أو IL13Rα2، الموجودين في العديد من خلايا أورام الدماغ. ولأن البريفيكان يتحكم في وقت إنتاج المستقبلات، فقد تم تصميم العلاج لتقييد نشاطه الذي يستهدف الورم في الدماغ بدلاً من السماح للمستقبلات المهندسة بالبقاء نشطة في جميع أنحاء الجسم.
تعتمد هذه التقنية على علاج سابق لجامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو يسمى E-SYNC، تم تطويره بواسطة أوكادا وويندل ليم، دكتوراه، أستاذ علم الصيدلة الخلوية والجزيئية. تم الإعلان عن E-SYNC في عام 2021، واستخدم SynNotch للتعرف على EGFRvIII، وهو بروتين متحور مرتبط بالورم الأرومي الدبقي، قبل تنشيط المستقبلات التي تستهدف EphA2 وIL13Rα2. ومع ذلك، فإن حوالي 20% فقط من مرضى الورم الأرومي الدبقي لديهم أورام تحمل EGFRvIII، ويمكن أن تفقد الخلايا السرطانية هذه العلامة لأن العلاج يزيل تلك التي تعبر عنها.
إن استبدال EGFRvIII بالبريفيكان أعطى الباحثين إشارة تنشيط متاحة على نطاق أوسع داخل الدماغ. نظرًا لأن خلايا DMG تعبر أيضًا بشكل متكرر عن EphA2 وIL13Rα2، فمن المحتمل أن يستهدف النظام المعاد تصميمه سرطان الطفولة هذا دون الاعتماد على طفرة موجودة في مجموعة فرعية فقط من الأورام.
الأورام تختفي في تجارب الماوس
للتحقيق في العلاج، قام باحث ما بعد الدكتوراه في جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو، سنثيلناث لاكشماناشيتي، بإعطاء خلايا B-SYNC CAR-T عن طريق الوريد (IV) للفئران المزروعة بخلايا DMG البشرية. دخلت بعض الخلايا المهندسة إلى الدماغ، ونشطت مستقبلاتها، وهاجمت الأورام.
وأظهرت الاختبارات أن خلايا B-SYNC المنتشرة في أماكن أخرى، بما في ذلك الدم والطحال، لم تنتج المستقبلات التي تستهدف السرطان. وقال لاكشماناشيتي إن هذا يؤكد أن تنشيطها يقتصر على الأنسجة المقصودة، “تمامًا كما صممناها”.
بعد ذلك، قام الباحثون بتسليم الخلايا مباشرة إلى البطينين المملوءين بالسوائل في الدماغ من خلال الحقن داخل البطينات الدماغية (ICV). أنتجت هذه الطريقة نتائج أقوى، حيث قامت بإزالة الأورام تمامًا في كل فأر تم علاجه عبر نموذجين من DMG بشريين. وفشلت خلايا CAR-T التقليدية، التي تم اختبارها للمقارنة، مرة أخرى في السيطرة على السرطان.
توفر الخلايا التائية المهندسة حماية دائمة
وحقق العلماء أيضًا فيما إذا كانت الخلايا المناعية المعدلة يمكن أن تظل فعالة بعد اختفاء الأورام الأصلية. وبعد ما يقرب من سبعة أسابيع من العلاج، أدخلوا جولة أخرى من خلايا DMG في الفئران. رفض كل حيوان عولج سابقًا باستخدام B-SYNC الخلايا السرطانية الجديدة.
أحد التفسيرات المحتملة ينطوي على استنفاد الخلايا التائية، وهي حالة يؤدي فيها التحفيز المطول إلى إضعاف قدرة الخلايا المناعية على العمل تدريجيًا. من خلال تقييد إنتاج CAR في الدماغ، قد يمنع B-SYNC الخلايا من الإرهاق قبل الوصول إلى أهدافها. ولم يثبت الباحثون بعد ما إذا كانت هذه الآلية مسؤولة عن تحسين أداء العلاج.
وقال لاكشماناشيتي: “لم نتوقع أن تستمر خلايا B-SYNC CAR-T بالضرورة”. “لكنهم ما زالوا يقومون بدوريات بحثًا عن السرطان لمدة تزيد عن 70 يومًا – وما زالوا فعالين للغاية.”
التحضير لاختبار العلاج في المرضى
بعد هذه النتائج المختبرية، يعمل فريق UCSF مع أطباء الأورام السريريين لإدخال B-SYNC في التجارب البشرية في UCSF Health. ستقيم الدراسة الأولى، التي من المحتمل أن تبدأ في أبريل 2027، العلاج لدى الأطفال والشباب المصابين بأورام المخ. سيتم تعديل الخلايا التائية الخاصة بكل مريض وراثيًا لإنتاج علاج B-SYNC.
ستحقق التجربة، التي تقودها ماري جايجر كراوس، الحاصلة على دكتوراه في الطب، وسابين مولر، الحاصلة على دكتوراه في الطب، في مجموعات مختلفة من الولادة عن طريق الوريد وداخل البطينات. من أجل الإدارة المباشرة في بطينات الدماغ، سيحصل المرضى على تحويلة مزروعة متصلة بخزان أسفل فروة الرأس، مما يسمح بتكرار العلاج.
على الرغم من أن تجارب الفئران أظهرت إزالة كاملة للورم وحماية دائمة، إلا أن الباحثين ما زالوا بحاجة إلى تحديد ما إذا كان B-SYNC آمنًا وفعالًا عند البشر.
وقال مولر، مدير مركز أورام دماغ الأطفال بجامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو والمؤسس المشارك لاتحاد الأورام العصبية لدى الأطفال (PNOC): “إن الورم الدبقي المنتشر في الخط الأوسط هو تشخيص مفجع للمرضى وعائلاتهم”. “هذه البيانات قبل السريرية واعدة للغاية. يتم علاج الفئران المصابة بـ DMG، ونحن متحمسون للغاية لتقديم هذا العلاج للأطفال والشباب الذين نعتني بهم. هذا هو بالضبط نوع النهج المبتكر الذي يستحقونه.”
المرجع: “تمكن خلايا SynNotch-CAR T المستشعرة للدماغ من الاستهداف الدقيق وإزالة الورم الدبقي المنتشر في خط الوسط في نماذج ما قبل السريرية المتعددة” بواسطة Senthilnath Lakshmanachetty، Milos S. Simic، Payal B. Watchmaker، Robert Zhu، Takahide Nejo، Maggie Colton Cove، Jeffrey Haegelin، Haoyu Long، Aishi Zhao، Alejandra Bergquist، Wei Yu، بريانا وونغ، ماركو جالوس، ريكاردو ألميدا، جوانا بي فيليبس، ويندل أ. ليم وهيديهو أوكادا، 28 أكتوبر 2026، العلوم الطب الانتقالي.
دوى: 10.1126/scitranslmed.aed9994
تم دعم هذا العمل من قبل المعاهد الوطنية للصحة (R35NS142982، P50CA097257، P30CA082103)؛ ARPA-H (D24AC00084-00)؛ صندوق مشروع بوتا تشان؛ مؤسسة فالهالا؛ معهد تصميم الخلايا UCSF ومؤسسة الأبحاث الألمانية.
لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.
