طور باحثون في اليابان طريقة مبتكرة لتحويل مادة كيميائية تنتجها الخلايا السرطانية إلى سلاح ضدها. وبدلاً من توصيل الأدوية السامة إلى جميع أنحاء الجسم، يستخدم نهجهم التجريبي أول أكسيد الكربون الذي تطلقه الخلايا السرطانية لتصنيع مركبات مضادة للسرطان مباشرة داخل الخلايا نفسها.
تم نشر البحث، الذي أجراه كاتسونوري تاناكا في معهد RIKEN للأبحاث الرائدة (PRI) في اليابان، في مجلة اتصالات الطبيعة. وفي التجارب المعملية، أثبت الفريق أن المركب المصمم خصيصًا يمكن أن يؤدي إلى إنتاج الأدوية داخل الخلايا السرطانية دون توليد نفس المواد السامة في الخلايا السليمة. وعلى الرغم من أن هذه التقنية لا تزال في مرحلة مبكرة، إلا أنها يمكن أن توفر في النهاية وسيلة لمهاجمة الأورام مع تقليل الآثار الجانبية الضارة المرتبطة بعلاجات السرطان التقليدية.
تحويل الغاز السام الخاص بالسرطان ضده
أحد أكبر التحديات في علاج السرطان هو تدمير الخلايا الخبيثة دون الإضرار بالأنسجة السليمة. يمكن أن يسبب العلاج الكيميائي التقليدي آثارًا جانبية خطيرة لأن آثاره السامة لا تقتصر دائمًا على الأورام. يدرس تاناكا وباحثون آخرون استراتيجيات أكثر انتقائية يمكن أن تجعل علاجات السرطان أكثر أمانًا.
ويتمثل هدفهم على المدى الطويل في استبدال التوصيل المباشر للأدوية السامة بمركبات غير ضارة نسبيًا، والتي تصبح نشطة فقط بعد دخول الخلايا السرطانية. ستستخدم هذه المركبات مواد موجودة بالفعل داخل الأورام لإنتاج أدوية علاجية حيث تكون هناك حاجة إليها بالضبط.
ويقدم أول أكسيد الكربون فرصة مثيرة للاهتمام لهذا النهج. على الرغم من أنه معروف بأنه غاز سام تنتجه مصادر مثل محركات البنزين، إلا أن أول أكسيد الكربون يتولد بشكل طبيعي أيضًا عن طريق العديد من أنواع الخلايا السرطانية. ونظرًا لأن الأورام يمكن أن تنتج كميات عالية بشكل غير عادي من الغاز، فقد يكون بمثابة علامة بيولوجية مفيدة لتحديد الخلايا السرطانية، بشرط إمكانية اكتشافها.
قام العلماء في مختبر الكيمياء الاصطناعية الحيوية التابع لـ RIKEN بالتحقيق فيما إذا كان بإمكانهم استغلال هذا الاختلاف. تضمنت استراتيجيتهم توصيل محفز معدني إلى الخلايا واستخدام أول أكسيد الكربون الزائد في الخلايا السرطانية لتحفيز التفاعل الكيميائي الذي ينتج مركبًا سامًا. من حيث المبدأ، سيحدث التفاعل في المقام الأول في الخلايا السرطانية، حيث يتوفر ما يكفي من أول أكسيد الكربون، مع الحفاظ على الخلايا الطبيعية.
حماية المحفز داخل الخلايا السرطانية
ولجعل النظام يعمل، لجأ الباحثون إلى فئة من المركبات المعروفة باسم دورات البلاداسايكل. يمكن لهذه المركبات المحتوية على المعادن أن تتفاعل مع أول أكسيد الكربون لإنتاج جزيء عضوي يسمى فينانثريدينون. تعتبر بعض مشتقات الفينانثريدينون سامة للخلايا وقد تم بالفعل دمجها في الأدوية المضادة للسرطان.
ومع ذلك، كانت هناك عقبة كبيرة. عندما يتم إدخال دورات البلاديوم مباشرة إلى الخلايا، تقوم مواد مثل الجلوتاثيون بإلغاء تنشيط محفز البلاديوم المركزي بسرعة. بدون محفز نشط، لا يمكن للتفاعل إنتاج الدواء المطلوب.
وقد عالج فريق تاناكا هذه المشكلة من خلال البناء على عمله السابق باستخدام المحفزات المعدنية لإجراء التفاعلات الكيميائية في الأنظمة الحية. قام الباحثون بتضمين دورة بلاداسيكل داخل الألبومين، وهو بروتين موجود عادة في الدم. يسمح حامل البروتين الوقائي هذا للمركب بالسفر عبر مجرى الدم مع حماية محفز البلاديوم من المواد التي قد تؤدي إلى تعطيله بعد دخول الخلايا.
تكشف الاختبارات المعملية عن إنتاج دوائي انتقائي
وقام العلماء بتقييم نظامهم من خلال سلسلة من التجارب. لقد بدأوا باختبار دورات مختلفة لتحديد أي منها يمكنه توليد أكبر كمية من الفينانثريدينون.
بعد ذلك، قاموا بتعريض خلايا سرطان الكبد البشري، وعنق الرحم، والثدي، والرئة إلى مركب الألبومين والبلاداسيكل لمدة 48 ساعة. كما قاموا باختبار المركب على خط خلايا غير سرطانية لتحديد ما إذا كان التفاعل الكيميائي نفسه سيحدث في الخلايا السليمة.
وبعد 48 ساعة، اكتشف الباحثون وجود الفينانثريدينون في خطوط الخلايا السرطانية ولكن ليس في الخلايا الطبيعية. أشارت النتائج إلى أن حامل الألبومين نجح في حماية المحفز من الجلوتاثيون وأن التفاعل الكيميائي حدث بشكل انتقائي في الخلايا السرطانية في ظل الظروف التي تم اختبارها.
ثم قام الفريق بتحسين النظام بحيث يمكن للمركب المتشكل حديثًا أن ينفصل عن المادة الحاملة ويتحرك بحرية في جميع أنحاء الخلية. سمحت التعديلات الإضافية للتفاعل بتوليد مشتق فينانثريدينون سام بشكل خاص يستخدم بالفعل في الأدوية المضادة للسرطان.
عندما أدخل الباحثون هذا النظام المعدل إلى خلايا سرطان الكبد المزروعة، لاحظوا تكوين المركب المضاد للسرطان داخل الخلايا. وأظهرت الخلايا بعد ذلك علامات الضرر الناجم عن الدواء السام، مما يوفر دليلا على أن هذا النهج يمكن أن يولد مادة مقاومة للسرطان مباشرة داخل الهدف المقصود.
لماذا لم يتشكل الدواء التجريبي في الدم
كان أحد الشواغل المهمة المتعلقة بالسلامة هو أول أكسيد الكربون الموجود بالفعل في مجرى الدم. إذا أثار هذا الغاز التفاعل الكيميائي قبل وصول المركب إلى الخلايا السرطانية، فقد يؤدي الدواء الناتج إلى إتلاف خلايا الدم بدلاً من هدفه المقصود.
ولحسن الحظ، أظهرت الاختبارات المعملية أن الدواء السام لا يتم إنتاجه في الدم. ويعتقد الباحثون أن السبب في ذلك هو أن أول أكسيد الكربون في مجرى الدم يرتبط إلى حد كبير بالهيموجلوبين، وهو البروتين المسؤول عن نقل الأكسجين. في هذا الشكل المرتبط، يبدو أن الغاز غير متاح للتفاعل اللازم لتصنيع الدواء.
تشير النتائج إلى أن النظام قد يكون قادرًا على الانتقال عبر الدم دون توليد مواد ضارة قبل الأوان، على الرغم من أن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات للتأكد من سلامته في الكائنات الحية.
“يمثل هذا العمل تقدما هاما في العلاج على قيد الحياة “الكيمياء الاصطناعية”، يقول تاناكا. “في استراتيجيتنا العلاجية، الجزيئات الموجودة بشكل طبيعي أو المتولدة داخل الجسم – بما في ذلك المستقلبات المرتبطة بالمرض – تستخدم كمواد أولية كيميائية داخلية لتجميع الجزيئات العلاجية مباشرة في موقع المرض.”
ويخطط الباحثون الآن لتجاوز الخلايا المستنبتة واختبار هذا النهج في النماذج الحيوانية. إذا نجحت التجارب المستقبلية، فقد تساعد هذه التكنولوجيا في إنشاء فئة جديدة من علاجات السرطان التي تستغل كيمياء الأورام لإنتاج أدوية مباشرة في موقع المرض، مما قد يحد من تلف الأنسجة السليمة.
