تتطور الهندسة الوراثية بوتيرة مثيرة للإعجاب: ففي أقل من عقد من الزمان، تحولت من التجارب المعملية إلى علاج المرضى الذين يعانون من أمراض خطيرة وغير قابلة للشفاء. إحدى أدواته الفعالة هي محرر الحمض النووي الذي طوره عالم الكيمياء الحيوية ألكسيس كومور من جامعة كاليفورنيا في سان دييغو.

على الرغم من كل إنجازاتها، فإن تقنية التحرير الأساسي تعتبر حديثة نسبيًا ولا تخلو من عيوبها. ومن بينها خطر إجراء تغييرات غير مخطط لها على الكود الجيني. لقد وجد مختبر جزر القمر طريقة لتقليله دون المساس بفعالية الأداة. ونشرت نتائج الدراسة في المجلة التكنولوجيا الحيوية الطبيعية.

يعمل تحرير القاعدة عن طريق إجراء تغيير على شريط واحد من الحمض النووي. في حالة محرري قاعدة الأدينين (ABE – هذه من بنات أفكار جزر القمر)، يتم استبدال الأدينين بالجوانين. ومع ذلك، إذا كان هناك العديد من الأدينينات الأخرى بالقرب من النيوكليوتيدات المستهدفة، فقد يؤثر الاستبدال عليها أيضًا. قد تكون مثل هذه التعديلات المصاحبة غير ضارة، ولكن من الممكن أيضًا حدوث عواقب غير مرغوب فيها، بما في ذلك موت الخلايا.

متطلبات حصرية متبادلة

إحدى الطرق لتقليل عدد التعديلات الجانبية هي تضييق “نافذة التحرير”، أي نطاق القواعد التي يستهدفها ABE. ولكن هذا يقلل أيضًا من كفاءة التحرير. شرع كومور في تحسين دقة المحرر دون المساس بأدائه.

وقالت: “من المهم تحسين كلتا الخاصيتين – خاصة بالنسبة للتطبيقات العلاجية. يمكن أن يكون محرر الجينوم فعالًا جدًا في إحداث التغيير المرغوب، ولكن إذا فعل ذلك في نفس الوقت مع تغييرات أخرى غير مرغوب فيها، فلن يكون استخدامه آمنًا”.

تم إجراء تعديلات على الإصدار ABE7.10 مع نافذة تحرير أضيق. مثل المتغيرات الأخرى (ABE8.20 وABE8e، التي لها نافذة أوسع)، فإنه يستخدم إنزيمًا معدّلًا به 14 طفرة نقطة لتحويل القواعد. تم إدخالها إلى الخلايا البكتيرية الإشريكية القولونية (حصلت تقنية «التطور الموجه» على جائزة نوبل في الكيمياء عام 2018)، ولم يعد من الواضح كيف تؤثر كل من هذه الطفرات على نشاط المحرر.

ولكشف هذه التأثيرات، قامت مالوري إيفانوف، خريجة الكيمياء وزميلة ما بعد الدكتوراه السابقة في مختبر جزر القمر، أجرى تحليلًا عكسيًا – أعاد كل طفرة إلى التسلسل الأصلي (“البري”).. ثم قامت بتقييم نشاط جميع المتغيرات الـ 14 ذات الطفرات الخلفية المفردة في كل من الخلايا البشرية وبكتيريا الإشريكية القولونية.

تصرفت بعض هذه الطفرات بشكل مشابه في البكتيريا، بينما كان للبعض الآخر تأثيرات مختلفة في النظامين المضيفين. ونظرًا لأن ABE مصمم للعمل بشكل أساسي مع الجينات البشرية، فقد اختار العالم الطفرات الخمس الأكثر فائدة ودمجها في “ABE المتطور بالحد الأدنى” (ME-ABE). يحتوي على نافذة تحرير ضيقة، لكن النشاط يمكن مقارنته بالإصدارات الأكثر قوة من ABE8.

“هذه هي إحدى المرات الأولى التي تمكنا فيها من كسر الرابط بين الكفاءة وعرض نافذة التحرير. في أعمال أخرى، تم دائمًا تحقيق زيادة النشاط على حساب توسيع النافذة، وبالتالي زيادة عدد التعديلات المصاحبة،” يقول كومور سعيدًا.

أداة ذات حدين

يحمل كل واحد منا الملايين من الخصائص الجينية الفريدة في حمضنا النووي. في الغالب غير ضارة، في بعض الأحيان يمكن أن تتحول إلى أمراض خطيرة. إن معرفة الطفرات أو مجموعات الطفرات المسؤولة عن المرض هي مهمة مشابهة لعمل المخبر. لكن نتيجة التحقيق تستحق العناء – إنها علاج جيني لعلاج فردي.

“إن جمال الأدوات الدقيقة هو أنه يمكنك إدخال هذه الطفرات في الكائنات الحية النموذجية وطرح الأسئلة الصحيحة قبل تجربة أي علاجات على المرضى. أو يمكن أن تكون دقيقة للغاية: قد يكون لدى العديد من الأشخاص مجموعة كاملة من الطفرات، لكن بعضها فقط يساهم في الأعراض أو المرض الذي نعمل معه”، يوضح إيفانوف.

وهي تصف ME-ABE بأنها أداة ذات حدين: فهي قادرة على وضع نموذج أفضل للطفرات الجينية المحتملة وفهمها، وإجراء تصحيحات محتملة وإنشاء أدوية مخصصة.