حل لغز السرطان: اكتشف العلماء كيف يصبح سرطان الجلد “خالدًا”

اكتشف العلماء آلية تم التغاضي عنها سابقًا والتي قد تساعد خلايا سرطان الجلد على أن تصبح “خالدة” بشكل فعال.

تواجه الخلايا السرطانية مشكلة كبيرة قبل أن تصبح مميتة: يجب عليها أن تعرف كيفية إيقاف الشيخوخة.

لقد اكتشف العلماء إحدى الحيل الرئيسية للورم الميلانيني لحل هذه المشكلة. الباحثون في كلية الطب بجامعة بيتسبرغ يذكر أن سرطان الجلد يستخدم شراكة جينية تم تجاهلها سابقًا للحفاظ على خلاياه خالدة بشكل فعال، مما يسمح للأورام بمواصلة الانقسام لفترة طويلة بعد توقف الخلايا الطبيعية عن العمل.

النتائج التي نشرت في علوم، يساعد في تفسير سبب تطور سرطان الجلد في كثير من الأحيان إلى تيلوميرات طويلة بشكل غير عادي، وهي المادة الواقية الحمض النووي قبعات في نهايات الكروموسومات والتي عادة ما تتآكل مع مرور الوقت. وتشير الدراسة أيضًا إلى ضعف جديد محتمل في الخلايا السرطانية التي يمكن أن تستهدفها العلاجات المستقبلية.

قال جوناثان ألدر، دكتوراه، أستاذ مساعد في قسم طب الرئة والحساسية والرعاية الحرجة في كلية الطب في بيت: “لقد فعلنا شيئًا كان واضحًا، في جوهره، استنادًا إلى الأبحاث الأساسية السابقة ومرتبطًا بشيء يحدث للمرضى”.

الحد الأقصى لعمر الخلايا البشرية

في كل مرة تنقسم فيها الخلية السليمة، تصبح تيلوميراتها أقصر قليلاً. غالبًا ما يقارن العلماء التيلوميرات بالنصائح البلاستيكية الموجودة على أربطة الحذاء لأنها تساعد على حماية الكروموسومات من الاهتراء أو التفكك.

في نهاية المطاف، تتقلص التيلوميرات إلى طول حرج، مما يؤدي إلى عملية تسمى الشيخوخة التكرارية. عند هذه النقطة، لم تعد الخلية قادرة على الانقسام. ويعمل هذا الحد الطبيعي كأحد دفاعات الجسم المهمة ضد السرطان.

ويجب على الأورام تجاوز هذا الحاجز من أجل البقاء.

تحقق العديد من أنواع السرطان ذلك عن طريق إعادة تنشيط التيلوميراز، وهو الإنزيم الذي يعيد بناء التيلوميرات ويطيل عمر الخلية. في سرطان الجلد، تكون الطفرات في جين TERT، الذي ينتج التيلوميراز، شائعة بشكل خاص. حوالي 75% من أورام الميلانوما تحمل هذه الطفرات.

ولكن كان هناك لغز لم يتمكن الباحثون من تفسيره.

على الرغم من أن طفرات TERT تزيد من نشاط التيلوميراز، إلا أنها لم تأخذ في الحسبان بشكل كامل التيلوميرات الطويلة بشكل استثنائي التي تظهر في أورام سرطان الجلد. وعندما أعاد العلماء إنشاء تلك الطفرات في الخلايا المختبرية، ظلت التيلوميرات غير متطابقة مع ما لوحظ في المرضى.

ويشير ذلك إلى أن سرطان الجلد لديه آلية أخرى تساعده في الحفاظ على كروموسوماته.

الشريك المفقود يختبئ على مرأى من الجميع

وجاء الاختراق عندما باترا تشون أون، دكتور في الطب، طبيب باطني ودكتوراه. ركز أحد الطلاب في مختبر ألدر على جين آخر يسمى ACD، والذي ينتج بروتينًا مرتبطًا بالتيلومير يُعرف باسم TPP1.

TPP1 هو جزء من مجمع “shelterin”، وهو مجموعة من البروتينات التي تحمي التيلوميرات وتساعد في التحكم في الوصول إليها. إحدى وظائف TPP1 هي توظيف التيلوميراز في أطراف الكروموسوم.

أثناء دراسة قواعد بيانات طفرة سرطان الجلد، اكتشف الباحثون طفرات متكررة في المنطقة المحفزة لجين ACD. المروجين عبارة عن امتدادات من الحمض النووي تتحكم في مدى قوة تشغيل الجين أو إيقافه.

تشبه الطفرات نفس النوع من تعديلات المروج المعروفة بالفعل بتنشيط TERT. أنشأ كلاهما مواقع لرسو السفن جديدة لعوامل نسخ “خدمات الاختبارات التربوية”، وهي بروتينات تعزز نشاط الجينات.

في الواقع، طورت خلايا سرطان الجلد استراتيجية من جزأين. أدت إحدى الطفرات إلى زيادة إنتاج التيلوميراز من خلال TERT، بينما حسنت الأخرى قدرة الخلية على جلب التيلوميراز مباشرة إلى التيلوميرات من خلال TPP1.

وكانت التأثيرات معًا أقوى بكثير من أي من الطفرتين وحدهما.

عندما أدخل الباحثون كلا الجينين المتحورين إلى الخلايا، تطول التيلوميرات بشكل كبير، وتتوافق بشكل وثيق مع التيلوميرات الطويلة بشكل غير عادي التي تظهر في أورام سرطان الجلد.

وقال: “أظهر علماء الكيمياء الحيوية قبل أكثر من عقد من الزمن أن TPP1 يزيد من نشاط التيلوميراز في أنبوب اختبار، لكننا لم نعرف أبدًا أن هذا حدث بالفعل سريريًا”.

اكتشاف يقوده المثابرة

عزا ألدر الكثير من الفضل في هذا الاختراق إلى تصميم تشون أون.

قال ألدر: “الجزء الممتع من هذه القصة هو عندما انضمت باترا إلى مختبري”. “اتصلت بي وأخبرتني أنها مهتمة بدراسة السرطان. أخبرتها أنني أدرس التيلوميرات القصيرة وليس التيلوميرات الطويلة. واستمر هذا حتى أدركت أن باترا لن تقبل أبدًا بـ “لا” كإجابة.”

تشون أون، وهو أيضًا جزء من دكتوراه. في قسم الصحة البيئية والمهنية في كلية بيت للصحة العامة، ساعد في نهاية المطاف في تحديد العامل المفقود الذي كان العلماء يبحثون عنه.

توسعت المؤلفة الرئيسية باترا تشون أون لاحقًا في النتائج التي توصلت إليها 2023 دكتوراه. أطروحة في جامعة بيتسبرغ، والتي درست كيفية استخدام خلايا سرطان الجلد للطفرات في جين TPP1 للحفاظ على التيلوميرات وتجاوز الشيخوخة الخلوية. استكشفت أطروحتها بمزيد من التفصيل كيف يمكن أن تتعاون طفرات TPP1 مع طفرات TERT المرتبطة بالتيلوميراز للمساعدة في خلود سرطان الجلد.

لماذا قد يعتمد سرطان الجلد بشكل كبير على التيلوميرات

يتطور الورم الميلانيني من الخلايا الصباغية، وهي الخلايا المنتجة للصباغ في الجلد. تتعرض هذه الخلايا بشكل روتيني للأشعة فوق البنفسجية من ضوء الشمس، مما يسبب تلف الحمض النووي مع مرور الوقت.

يعتقد الباحثون أن الخلايا الصباغية قد تواجه ضغطًا شديدًا بشكل خاص للحفاظ على استقرار الكروموسوم مع تراكم الطفرات، مما يجعل التحكم في التيلومير مهمًا بشكل خاص في تطور سرطان الجلد.

وقال ألدر: “هناك علاقة خاصة بين سرطان الجلد وصيانة التيلومير”. “لكي تتحول الخلية الصباغية إلى سرطان، فإن إحدى أكبر العقبات هي تخليد نفسها. وبمجرد أن تتمكن من القيام بذلك، فإنها في طريقها إلى السرطان”.

وجدت الدراسة أن الطفرات في محفز TPP1 تظهر في حوالي 5% من حالات سرطان الجلد الجلدي، وكثيرًا ما تحدث جنبًا إلى جنب مع طفرات TERT بدلاً من استبدالها. ويشير هذا النمط إلى أن الطفرات تتعاون لمساعدة الخلايا السرطانية في التغلب على الحدود الطبيعية لانقسام الخلايا.

هدف جديد محتمل لعلاج السرطان

يمكن أن يؤثر هذا الاكتشاف في نهاية المطاف على استراتيجيات علاج السرطان.

معظم الخلايا البالغة السليمة تحافظ على نشاط التيلوميراز معطلاً، في حين أن الخلايا السرطانية غالبًا ما تعتمد عليه للبقاء على قيد الحياة. ومن خلال تحديد المكون الثاني الذي يساعد سرطان الجلد على الحفاظ على التيلوميرات، ربما اكتشف الباحثون هدفًا علاجيًا محتملاً آخر.

مرجع: “تتعاون طفرات المروج TPP1 مع طفرات المروج TERT لإطالة التيلوميرات في سرطان الجلد” بقلم باترا تشون أون وأنجيلا إم هينشي وهولي سي بيل وأجوستين أ. جيل سيلفا، إليزابيث راش، سيندي ساندر، كارلا جيه كونيلي، بريتاني كيه إن سينايف، جون إم. كيركوود، أولينا إم. فاسكي، كارول دبليو جريدر وجوناثان ك. ألدر، 10 نوفمبر 2022، علوم.
دوى: 10.1126/science.abq0607

تم تمويل الدراسة من قبل المعاهد الوطنية للصحة.

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.