لغز عمره 60 عامًا حول الكولاجين قد يتم حله أخيرًا

تتحدى دراسة جديدة افتراضًا عمره 60 عامًا حول وحدة البناء الهيكلية الرئيسية للجسم، مما يفتح إمكانيات جديدة لعلاج التليف والسرطان.

لأكثر من نصف قرن، تم تصوير الكولاجين على أنه كابل جزيئي طويل وصلب، وهو البروتين الهيكلي الذي يساعد على إعطاء الجلد والعظام والأوتار والأعضاء قوتها. لكن هذه الصورة المألوفة قد تلتقط فقط ما يصبح عليه الكولاجين بعد أن يغادر الخلية، وليس كيفية وجوده فعليًا أثناء تصنيعه.

باستخدام التصوير عالي الدقة للخلايا الحية، لاحظ الباحثون في مركز التنظيم الجيني (CRG) في برشلونة الكولاجين في شكل مختلف تمامًا: على شكل قطرات ناعمة تشبه السائل بدلاً من قضبان صلبة.

نشرت في مجلة بيولوجيا الخليةتوفر الدراسة أول رؤية مباشرة للبروتين الأكثر وفرة في جسم الإنسان في حالته الطبيعية داخل الخلايا. يشكل الكولاجين ما يقرب من ثلث كتلة البروتين الإجمالية في الجسم، ومع ذلك فإن كيفية قيام الخلايا بتعبئة ونقل مثل هذا الجزيء الهيكلي الكبير بأمان ظلت لغزًا طويل الأمد.

يوضح فيفيك مالهوترا، أستاذ أبحاث ICREA، المؤلف الرئيسي للدراسة في CRG في برشلونة: “داخل الخلية، الكولاجين ليس جزيئات صلبة كما افترض المرء. إنه في الواقع مرن للغاية، ويأخذ شكل مكثف سائل يشبه إلى حد كبير الزيت في قطرة ماء”.

قد يساعد هذا الشكل الشبيه بالسائل في حماية الخلايا من آلياتها الهيكلية. خارج الخلية، من المفترض أن يتجمع الكولاجين في الألياف الصلبة التي تربط الأنسجة معًا. وإذا حدثت نفس عملية بناء الألياف داخل الخلية، فقد تكون مميتة.

يقول مالهوترا: “هذه طريقة أخرى تضمن الخلايا من خلالها عدم تحول الكولاجين على الأرجح إلى ألياف داخل الخلية”. «لأنها لو صارت ليفية لقتلت الخلية».

ويشير الاكتشاف أيضًا إلى طريقة مختلفة للتفكير في كيفية تصدير الخلايا للكولاجين. لعقود من الزمن، ركزت العديد من نماذج نقل البروتين على المستقبلات والحويصلات، وهي الأكياس الغشائية الصغيرة التي تنقل البضائع عبر الخلية. تم الاعتراف بالعمل على نظام النقل هذا في الثمانينيات والتسعينيات بجائزة نوبل في عام 2013.

يقترح مالهوترا وزملاؤه الآن فرضية «قذف السائل». في هذا النموذج، ينتقل الكولاجين من موقع إنتاجه إلى الجزء التالي من المسار الإفرازي من خلال عملية فيزيائية مشابهة للعمل الشعري. إذا تم تأكيد هذه الفكرة، فقد تؤثر على كيفية فهم العلماء لشفاء الجروح والتليف والسرطان.

لغز ستين عاما في بيولوجيا الخلية

يتم تصنيع الكولاجين داخل حجرة خلوية تسمى الشبكة الإندوبلازمية (ER). ركزت الدراسة الجديدة على البروكولاجين 1، وهو شكل أولي ينضج ليصبح كولاجين من النوع الأول. الكولاجين من النوع الأول هو الكولاجين الأكثر شيوعًا في الجسم، ويشكل حوالي 90% من إجمالي الكولاجين.

اللغز طويل الأمد يأتي من الحجم. عندما يتم فحص الكولاجين المنقى تحت المجهر، فإنه يظهر كقضيب طويل وصلب يمكن أن يمتد حتى 400 نانومتر. يبلغ عرض الحويصلات، وهي الأكياس التي تنقل البروتينات عادة من مكان تصنيعها نحو خارج الخلية، حوالي 60 إلى 90 نانومترًا فقط.

منذ أن تم وصف بنية الكولاجين منذ أكثر من نصف قرن، ظل علماء بيولوجيا الخلية يكافحون مع سؤال أساسي: كيف يخرج مثل هذا الجزيء الكبير من الخلية؟ تشير الدراسة الجديدة إلى أن الإجابة تكمن جزئيًا في أن الكولاجين قد تم النظر إليه في مرحلة خاطئة. داخل الزنزانة، لا يوجد بعد القضيب الصلب المألوف من صور الكتب المدرسية. يصف هذا الهيكل الكولاجين بعد أن يترك الخلايا ويتجمع في ألياف داعمة للأنسجة.

وباستخدام تصوير الخلايا الحية عالي الدقة للخلايا النجمية الكبدية البشرية، وهي خلايا الكبد التي تصنع الكولاجين وتساهم في تندب تليف الكبد، رأى الفريق أن الكولاجين يتجمع في قطرات صغيرة. اندمجت هذه القطرات وانقسمت وتبادلت المواد مع محيطها.

هذه السلوكيات هي السمات المميزة للمكثفات، وهي حجرة البروتين المركزة التي تنفصل عن محيطها بطريقة تشبه قطرات الزيت التي تتشكل في الماء.

وفقًا لسوميا بهاتاشاريا، المؤلفة الأولى للدراسة، ركز الكثير من علم الأحياء الخلوي على المكثفات في النواة وحبيبات الإجهاد في العصارة الخلوية. يقول بهاتاشاريا: “لقد بدأنا للتو في فهم المكثفات داخل الشبكة الإندوبلازمية”.

الاكتشاف: “لم يكن لدي أي فكرة إلى أين سيؤدي ذلك”

بدأ الاكتشاف بصور مجهرية التقطتها في مايو 2024 الدكتورة سمية بهاتاشاريا، باحثة ما بعد الدكتوراه في مختبر فيفيك مالهوترا. كان بهاتاشاريا يستخدم خلايا الكبد لدراسة ما يحدث عندما تزيد الخلايا الليفية من إنتاج الكولاجين.

يتذكر بهاتاشاريا قائلاً: “لم تكن لدي أي فكرة عما سيؤدي إليه ذلك. ولكن عندما أخذنا العينات، ما أذهلني هو هذه الهياكل الكروية اللامعة التي لا يمكنك أن تفوتها”.

كان رد الفعل الأول للمختبر هو الحذر. ويبدو أن النتيجة تتحدى الافتراض الراسخ في بيولوجيا الخلية.

يقول مالهوترا: “اعتقدت أنها قطعة أثرية”.

ثم أمضى الفريق أشهرًا في اختبار ما إذا كانت مجموعات الكولاجين الموجودة داخل الشبكة الإندوبلازمية مجرد خردة خلوية. تحتوي الخلايا على نظام لمراقبة الجودة لتحديد البروتينات سيئة الطي، مما يساعد على إعادة طيها أو وضع علامة عليها لتدميرها. اللاعب المركزي في هذا النظام هو مرافق يسمى BiP.

إذا كانت قطرات الكولاجين عبارة عن أكوام من البروتين غير المطوي، توقع الباحثون العثور على مستويات عالية من BiP. وبدلاً من ذلك، احتوت القطرات على بروتينات مساعدة، بما في ذلك المركبات المرافقة التي تتعرف على وجه التحديد على الكولاجين المطوي بشكل صحيح.

دور التانجو1

كما تسلط الدراسة الضوء على TANGO1، وهو البروتين الذي اكتشفه مختبر مالهوترا منذ حوالي عقدين من الزمن والمعروف بأنه ضروري لتصدير الكولاجين. عندما استنزف الباحثون TANGO1، ظلت قطرات الكولاجين تتشكل. ومع ذلك، لم يعودوا يجلسون في مواقع خروج غرفة الطوارئ حيث تغادر البضائع المقصورة، ويقل إفراز الكولاجين.

تشير هذه النتيجة إلى أن TANGO1 يعمل بشكل أقل كمستقبل للشحنات التقليدية وأكثر كنقطة إرساء تحمل قطرة الكولاجين في موقع التصدير. يقترح الباحثون أن الكولاجين قد يغادر الخلية بعد ذلك من خلال الترطيب، وهي عملية فيزيائية تلتصق فيها القطرة السائلة بموقع الخروج وتتدفق عبره.

يقدم مالهوترا آليتين ماديتين محتملتين لهذا النقل. “تخيل أن لديك كرة مطاطية ذات فوهة مملوءة بالسائل. تضغط عليها، وتجبر السائل على الخروج من هذه الفتحة الصغيرة. هل هذه هي الآلية؟ أم أن السائل يرتفع عن طريق القوى الشعرية، تمامًا مثل تدفق العناصر الغذائية ضد الجاذبية في النباتات عن طريق العمل الشعري؟”

يبقى نموذج البثق السائل فرضية. ويخطط الفريق بالفعل للتجارب التالية لتصور آلية التصدير بشكل مباشر. ويخطط الباحثون أيضًا للعمل مع شركاء خارجيين لتطوير نموذج فأر واختبار ما إذا كانت العملية نفسها تحدث في الأنسجة الحية.

الآثار المترتبة على التليف والسرطان

وإذا تم تأكيد هذا النموذج، فقد يكون ذا أهمية بالنسبة للأمراض التي تفرز فيها الخلايا الكثير من الكولاجين. وتشمل هذه تليف الكبد والرئة والجلد، بالإضافة إلى السرطانات التي تستخدم مصفوفة كثيفة غنية بالكولاجين لحماية نفسها من العلاج الكيميائي والجهاز المناعي.

“إحدى المشاكل الرئيسية في السرطان هي أن الخلايا تفرز الكثير من الكولاجين والبروتينات الأخرى في المصفوفة خارج الخلية التي تختبئ في غلاف مصنوع من هذه المكونات وتصبح مقاومة للعلاج الكيميائي والمناعي، مما يعني أنها لا يمكن رؤيتها بواسطة العلاجات الكيميائية أو بواسطة جهاز المناعة،” يقول مالهوترا.

ويضيف: “يحاول الناس إيجاد طرق لكسر هذا النسيج المتماسك، ويمكن أن تساعد دراستنا في توجيه هذه الاستراتيجيات”.

ويشير النموذج المقترح إلى استراتيجيات جديدة محتملة. أحدها هو تحليل TANGO1، مما يمنع احتجاز شحنة الكولاجين في موقع الخروج. وهناك طريقة أخرى تتمثل في إذابة المكثفات نفسها، مما يمنع تنظيم الشحنة قبل التصدير. تظل كلتا الفكرتين استكشافيتين، لكنهما تقدمان طرقًا جديدة للتفكير في التحكم في البروتين الهيكلي الأكثر وفرة في الجسم.

المرجع: “يتجمع البروكولاجين 1 في مكثفات مفصولة الطور في الشبكة الإندوبلازمية” بقلم سمية بهاتاشاريا، وخوسيه فوينيكي، وناتالي برويرز، وفيفيك مالهوترا، 11 يونيو 2026، مجلة بيولوجيا الخلية.
دوى: 10.1083/jcb.202603129

التمويل: وزارة العلوم والابتكار والجامعات (إسبانيا)، ولاية كاتالونيا، مجلس البحوث الأوروبي

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.