الخلايا السرطانية تستغل “مفتاح إيقاف” مناعي مخفي

قد يعمل بروتين يسمى TRAILshort بمثابة مكابح مناعية مركزية تحد من استجابات الخلايا التائية وعلاج CAR-T.

يمكن للخلايا السرطانية أن تضعف جهاز المناعة عن طريق إنتاج بروتين يمنع أهم المدافعين عنه من الهجوم. مايو كلينيك وقد حدد الباحثون كيفية عمل هذا البروتين، وكشفوا عن هدف محتمل للعلاجات المصممة لتحسين العلاج المناعي للسرطان.

الدراسة التي نشرت في مجلة التحقيقات السريريةكشف الباحثون عن وظيفة غير معروفة سابقًا لـ TRAILshort، وهو بروتين يتصرف مثل “مفتاح إيقاف” مناعي. يمنع TRAILshort الخلايا التائية، وهي الخلايا الرئيسية لمكافحة السرطان في الجهاز المناعي، من التعرف على الخلايا السرطانية والمصابة بالفيروسات وتدميرها. في النماذج قبل السريرية، أدى حجب البروتين إلى استعادة نشاط الخلايا التائية وتعزيز الاستجابة المناعية.

كما أدى TRAILshort إلى تقليل فعالية العلاج بالخلايا التائية لمستقبلات المستضد الخيميري (العلاج بالخلايا التائية CAR-T)، وهو علاج مناعي متقدم للسرطان يقوم بتعديل الخلايا التائية للمريض لمهاجمة الأورام. تشير النتائج إلى أن حجب TRAILshort يمكن أن يحسن علاج CAR-T وقد يفيد أيضًا علاجات السرطان الأخرى القائمة على المناعة.

“أكثر ما يذهلني هو أن TRAILshort يظهر في السرطان، وفيروس نقص المناعة البشرية، وكوفيد-19، والسل، والذئبة، ومرض كرون – تقريبًا في كل حالة يفشل فيها الجهاز المناعي أو لا يعمل بشكل صحيح. يقول أندرو بادلي، كبير مؤلفي الدراسة: “يخبرنا هذا أننا ربما حددنا تحولًا أساسيًا في مناعة الإنسان، وليس مجرد فضول في مرض واحد”. الدكتور بادلي هو متخصص في الأمراض المعدية والمناعة في Mayo Clinic.

ظهرت مكابح مناعية مخفية

باحثو مايو كلينك تم تحديدها لأول مرة TRAILshort منذ ما يقرب من 15 عامًا أثناء التحقيق في فيروس نقص المناعة البشرية. واكتشفوا في عام 2020 أن الخلايا السرطانية تنتج البروتين أيضًا، لكن العملية التي يتم من خلالها قمع نشاط الخلايا التائية ظلت غير مفسرة. وتحدد الدراسة الأخيرة هذه الآلية لأول مرة.

ظهرت مستويات TRAILshort مرتفعة في سرطان الجلد والرئة والثدي والبنكرياس والمبيض، وكذلك سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين. ووجد الباحثون أيضًا مستويات متزايدة في الأمراض المعدية، بما في ذلك كوفيد-19 والسل والتهاب الكبد الوبائي سي.

باستخدام أجسام مضادة محددة للغاية ونماذج ما قبل السريرية، قرر الباحثون أن TRAILshort ينشط SHP-1. يعمل هذا البروتين بمثابة مكابح جزيئية، حيث يقوم بإيقاف الخلايا التائية قبل أن تتمكن من مهاجمة الخلايا المصابة أو السرطانية.

“هذه هي الدراسة الأولى التي توضح أن TRAILshort لا يمنع موت الخلايا فحسب – بل يعمل أيضًا كجزيء إشارة يثبط نشاط الخلايا التائية بشكل مباشر”، كما يقول شهرزاد جلالي، دكتوراه، عالم أبحاث في Mayo Clinic والمؤلف الرئيسي للدراسة. “وهذا يكشف عن دور جديد تماما للبروتين في تنظيم الاستجابة المناعية.”

يؤدي حجب TRAILshort إلى استعادة نشاط CAR-T

تشير النتائج إلى عدة استخدامات علاجية محتملة.

في النماذج قبل السريرية، أضعف TRAILshort بشكل كبير قدرة علاج CAR-T على السيطرة على الأورام. أدى حجب البروتين إلى استعادة النشاط المناعي، مما يشير إلى أن استهداف TRAILshort يمكن أن يعزز علاج CAR-T والعلاجات المناعية الأخرى. يقترح الباحثون أيضًا أن TRAILshort قد يكون بمثابة علامة حيوية لتحديد الأورام التي من المرجح أن تستجيب للعلاجات المستهدفة.

“إن اكتشاف دور TRAILshort وكيفية تثبيط خلايا CAR-T يفتح الباب أمام استراتيجية علاجية جديدة لتحسين نشاطها”، كما يقول سعد كينديريان، حاصل على بكالوريوس الطب. Ch.B.، طبيب الأورام في مركز Mayo Clinic الشامل للسرطان والمؤلف المشارك للدراسة. “هذه خطوة مهمة بينما نعمل على جعل علاج CAR-T أكثر فعالية للمرضى المصابين بالسرطان.”

يمكن لهدف واحد ضبط المناعة في كلا الاتجاهين

قد يكون لـ TRAILshort في النهاية استخدامات تتجاوز السرطان. ويشير الباحثون إلى أنه يمكن أن يقدم طريقة أكثر انتقائية لتقليل النشاط المناعي الضار في أمراض المناعة الذاتية أو زرع الأعضاء دون قمع الجهاز المناعي بأكمله.

اقرأ أيضًا: قد يتم طرح ساعة Apple Watch جديدة من السيراميك للبيع قريبًا

يقول الدكتور بادلي: “في مرض السرطان، يوجد عدد كبير جدًا من TRAILshort، لذا هدفنا هو التخلص منه باستخدام الأجسام المضادة التي تزيله. وفي أمراض المناعة الذاتية، لا يوجد ما يكفي من TRAILshort، لذا هدفنا هو تقديم المزيد”.

هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتحديد ما إذا كان أي من النهجين آمنًا وفعالًا لدى المرضى.

يقول الدكتور بادلي: “أكثر ما يثير اهتمامنا هو أن هذا الاكتشاف يمنحنا طريقة جديدة وقابلة للتنفيذ لتنظيم جهاز المناعة”. “من خلال استهداف TRAILshort، قد نكون قادرين على تعزيز الاستجابات المناعية ضد السرطان والالتهابات المزمنة، أو في أمراض أخرى، تقليل النشاط المناعي الضار.”

المرجع: “متغير TRAILshort للصق TRAIL يعطل إشارات مستقبلات الخلايا التائية ويعزز التسامح المناعي في الجسم الحي” بقلم شهرزاد جلالي، سيكار ناتسامبيلاي، زيلين ني، يينغ تشانغ، إسماعيل كان، أسواث ب. ماتسون، أشتون كروغمان، مارك أ. ماينز، روبن باتشيلور، ديليب د. موني، هو لي، عطا بيهفار، سعد س. كينديريان، أخيليش باندي، ستيفن إم. أنسيل، تيموسين تانر، كورنيليا وياند، دانييل د. بيلادو وأندرو د. بادلي، 3 أغسطس 2026، مجلة التحقيقات السريرية.
دوى: 10.1172/JCI194449

هذا العمل هو نتيجة لتمويل المعاهد الوطنية للصحة، كليًا أو جزئيًا، ويخضع لسياسة الوصول العام للمعاهد الوطنية للصحة.

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.