يمكن لهذا الدواء الجديد أن يكسر مقاومة السرطان للعلاج

وقال المؤلف المقابل الدكتور ويي تشين لين، أستاذ الطب – أمراض الدم والأورام والبيولوجيا الجزيئية والخلوية في بايلور: “المقاومة العلاجية هي العقبة الرئيسية أمام تحقيق علاجات فعالة ودائمة للسرطان”. “في حين أن بعض العلاجات فعالة في البداية، فإن العديد من المرضى ينتكسون في نهاية المطاف لأن الخلايا السرطانية يمكن أن تنشط المسارات البيولوجية التعويضية والمتقاربة التي تسمح لهم بالتغلب على الآثار السامة للعلاج، وتعزيز البقاء على قيد الحياة.”

استهداف شبكة بقاء السرطان

بدلًا من التركيز على مسار واحد للسرطان، شرع الباحثون في تطوير دواء يمكن أن يتداخل مع مركز تحكم أوسع يشارك في العديد من عمليات تعزيز السرطان في وقت واحد. كان هدفهم هو بروتين ربط التوبويزوميراز IIß 1 (TopBP1)، والذي وصفه الفريق بأنه “لوحة التبديل البيولوجية” لأنه يساعد في تنظيم مسارات متعددة مرتبطة بنمو السرطان والبقاء على قيد الحياة.

أراد الباحثون تحديد ما إذا كان تعطيل نقطة التحكم المركزية هذه يمكن أن يؤدي إلى استجابات علاجية طويلة الأمد ويساعد في التغلب على المقاومة.

“من بين جميع “المفاتيح البيولوجية” في TopBP1، يتفاعل المفتاح BRCT7/8 مع العديد من المنظمات الرئيسية لنمو السرطان، بما في ذلك MIZ1، وهو مثبط لمسبب السرطان MYC ؛ و p53 المتحول، الذي يمكنه اكتساب وظائف تعزيز السرطان؛ و PLK1 و CIP2A ، البروتينات التي تساعد الخلايا السرطانية على البقاء والانقسام”، كما قال لين، عضو مركز دان إل دنكان الشامل للسرطان في بايلور. “كل هذه الأدوار المتنوعة معًا تضع TopBP1-BRCT7/8 كهدف واعد للتدخل.”

تطوير CS18

للعثور على مركب قادر على حجب BRCT7/8، قام الباحثون بفحص آلاف المواد الكيميائية باستخدام مجموعة من النمذجة الحاسوبية والتجارب المعملية. حدد هذا البحث مركبًا يعرف باسم 3B6.

ثم قام الفريق بتعديل 3B6 واختبر إصدارات عديدة من الجزيء، وفي النهاية حدد CS18 باعتباره المرشح الأكثر فعالية.

قال لين: “عندما يرتبط CS18 بـ BRCT7/8، انخفضت الأنشطة المعززة للسرطان لـ MYC و p53 المتحول، وأصبحت البروتينات المشاركة في إصلاح الحمض النووي أقل نشاطًا وكانت الخلايا السرطانية أكثر عرضة للموت”. “بالإضافة إلى ذلك، زاد CS18 من نشاط الجينات التي توقف نمو السرطان غير المنضبط. وبشكل عام، يبدو أن CS18 يقلل من العديد من الدفاعات التي تساعد الخلايا السرطانية على النجاة من العلاج“.

اختبار CS18 عبر أنواع السرطان المتعددة

ورأى الباحثون هذه التأثيرات عبر عدة أنواع من الخلايا السرطانية، بما في ذلك سرطان الثدي الثلاثي السلبي، وسرطان المبيض، وسرطان الرئة الغدي، وسرطان الخلايا الحرشفية الرئوية، وسرطان الدم النخاعي الحاد. وكان CS18 أيضًا أقل سمية للخلايا غير السرطانية.

أصبحت النتائج ملحوظة بشكل خاص عندما تم دمج CS18 مع أدوية السرطان المستخدمة بالفعل. إن الجمع بين CS18 وعلاجات مثل مثبطات PARP أو أوسيمرتينيب قتل الخلايا السرطانية بشكل أكثر فعالية من العلاج المستخدم بمفرده.

وقال لين: “في حالة خلايا سرطان الرئة التي كانت بالفعل مقاومة للأوسيميرتينيب، فإن إضافة CS18 أعادت حساسية الخلايا للأوسيمرتينيب، مما يزيد من موت الخلايا السرطانية”. “لقد لاحظنا انخفاضًا كبيرًا في نمو الورم في النماذج الحيوانية مع عدم وجود فقدان كبير في الوزن أو أي علامات سمية أخرى.”

استراتيجية محتملة ضد مقاومة الأدوية

وبناءً على هذه النتائج، يقترح الباحثون أن CS18 يتطلب المزيد من التطوير كعنصر محتمل في علاجات السرطان المركبة. يمكن أن تساعد مثل هذه العلاجات في منع ظهور المقاومة أو جعل السرطانات المقاومة تستجيب للعلاج مرة أخرى.

ومن بين المساهمين الآخرين في هذا العمل فانغ تسير لين، وكانغ ليو، ويانغ شياو، وليديا أ. ويلهيلمز جاران، وهيلينا فولي كوسي، وجميعهم في كلية بايلور للطب. Shwu-Jiuan Lin موجود في جامعة تايبيه الطبية.

تم دعم هذا العمل من خلال منح المعاهد الوطنية للصحة (R01CA203824، R01CA269971، T32CA174647 و T32GM136560) ومنح وزارة الدفاع (W81XWH-18-1-0329، W81XWH-19-1-0369، W81XWH-22-1-0226، W81XWH-22-1-0534 و HT9425-24-1-0045). تم تقديم المزيد من الدعم من خلال جائزة مركز ريفكين التجريبية لسرطان المبيض ومنحة وزارة العلوم والتكنولوجيا التايوانية (MOST 107-2635-B-038-001).