بالنسبة لملايين الأشخاص المصابين بهشاشة العظام، يمكن للألم والتصلب أن يجعل الأنشطة اليومية صعبة بشكل متزايد. قد تؤدي العلاجات الشائعة، بما في ذلك الأدوية التي لا تستلزم وصفة طبية وحقن الستيرويد، إلى تقليل الأعراض لبعض الوقت، ولكنها لا تمنع تلف المفاصل الأساسي من التقدم.
لماذا تدمر هشاشة العظام الغضروف؟
غالبًا ما يطلق على هشاشة العظام حالة ناجمة عن البلى، لكن هذا الوصف يتجاهل الكثير من العوامل البيولوجية المعنية.
داخل المفصل السليم، تساعد الخلايا المعروفة باسم الخلايا الغضروفية في الحفاظ على الغضروف من خلال الموازنة المستمرة بين تكوين أنسجة جديدة وإزالة المواد القديمة. هشاشة العظام يعطل هذا التوازن. يبدأ الغضروف في التحلل بشكل أسرع مما يمكن استبداله، مما يسمح في النهاية للعظام بالاحتكاك ببعضها البعض. مع تقدم المرض، قد يحتاج بعض المرضى في النهاية إلى إجراءات إعادة بناء المفاصل مثل استبدال الركبة بالكامل.
يقول الباحث الرئيسي في الدراسة وأستاذ تشارلز دبليو أوهس لجراحة العظام وإعادة التأهيل، دكتوراه تشوان جو ليو: “هناك حاجة كبيرة لم تتم تلبيتها في مجال هشاشة العظام”. “نحن بحاجة إلى علاجات لا تخفي الألم فحسب، بل تغير في الواقع كيفية تطور المرض.”
في الوقت الحاضر، لا يوجد دواء معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية يمكنه إيقاف آلام التهاب المفاصل العظمي ومنع الانهيار الهيكلي للغضروف. يشير العمل الذي قاده ليو إلى أنه قد يكون من الممكن معالجة كلتا المشكلتين من خلال استراتيجية علاجية واحدة.
أعاد الباحثون استخدام دواء موجود وربطوه بجيل متقدم مصمم للحفاظ على الدواء داخل المفصل. يمكن لهذا النهج أن يحافظ على أنسجة المفاصل مع توفير تخفيف مستمر للألم دون الاعتماد على المواد الأفيونية المسببة للإدمان.
بروتين مرتبط بالألم وفقدان الغضروف
يركز البحث على Nav1.7، وهو بروتين يعمل كقناة للصوديوم. تعمل هذه القنوات كبوابات مجهرية في أغشية الخلايا وتلعب دورًا مهمًا في الإشارات الكهربائية.
كان يُعتقد منذ فترة طويلة أن Nav1.7 يعمل بشكل أساسي في الخلايا العصبية المتخصصة التي تنقل إشارات الألم إلى الدماغ. ومع ذلك، كشفت الأبحاث الحديثة التي أجراها ليو وفريقه أن البروتين نشط للغاية أيضًا في الخلايا الغضروفية، وهي الخلايا المسؤولة عن الحفاظ على الغضاريف.
يعتبر Nav1.7 هادئًا نسبيًا في المفاصل السليمة. ولكن في حالة هشاشة العظام، يزداد نشاطه بشكل كبير. ووجد الباحثون أن هذا النشاط المتزايد يمكن أن يؤدي إلى تكثيف إشارات الألم بينما يدفع أيضًا الخلايا الغضروفية نحو تحطيم الغضاريف التي تساعد عادةً في الحفاظ عليها.
وهذا ما يجعل Nav1.7 هدفًا علاجيًا غير معتاد لأنه يبدو أنه يؤثر على الإحساس بالألم والتدهور الجسدي لأنسجة المفصل.
يقول ليو: “عندما يصبح Nav1.7 غير منظم، فإنه يساهم في انحطاط المفاصل والألم”. “تشير النتائج التي توصلنا إليها إلى أن Nav1.7 هو هدف مزدوج المفعول. ومن خلال حجب هذا البروتين المنفرد، يمكننا تهدئة أعصاب الألم وإخبار خلايا الغضاريف ليس فقط بالتوقف عن الانهيار، بل البدء في الإصلاح أيضًا.”
يُظهر دواء الصرع إمكانية إصلاح الغضروف
وبدلاً من ابتكار دواء جديد تماماً، اختبر فريق ليو أدوية تعمل بالفعل على تثبيط قنوات الصوديوم. من بينها، أنتج اللاكوساميد تأثيرات بيولوجية قوية بتركيزات أقل بكثير وقدم ملف أمان أفضل من الأدوية القديمة في نفس الفئة.
ويستخدم لاكوساميد بالفعل كعلاج للصرع، لكن الباحثين وجدوا أن آثاره على الغضروف تعتمد بشكل كبير على الجرعة.
المزيد لم يكن بالضرورة أفضل. بتركيز منخفض مثالي، شجع اللاكوساميد الخلايا على إنتاج البروتينات المشاركة في بناء الغضاريف مع تثبيط العمليات التي تؤدي إلى تحلل الأنسجة. وعندما كان التركيز مرتفعًا جدًا أو منخفضًا جدًا، بدأت تلك الفوائد في التلاشي.
ويشير ليو إلى أن “هذا يخبرنا أن النظام تم ضبطه بدقة”. “هناك نطاق مثالي حيث يساعد الدواء على استعادة التوازن دون الإفراط في التصحيح. ما برز ليس فقط فعاليته، ولكن مدى الحاجة إلى جرعة قليلة.”
وكشف المزيد من التحقيقات أن اللاكوساميد يغير أيضًا طريقة تواصل الخلايا. حفز الدواء إطلاق اثنين من بروتينات الإشارة المفيدة، HSP70 و midkine.
يساعد HSP70 الخلايا على الاستجابة للتوتر ويدعم إصلاح الأنسجة، بينما يساعد midkine على تنظيم الالتهاب وحماية أنسجة المفاصل من التنكس. يبدو أن البروتينات معًا تخلق ظروفًا أكثر ملاءمة للحفاظ على الغضروف.
يوضح ليو: “تخلق هذه البروتينات بيئة داعمة لصيانة الغضروف”. “إنها تسمح لتأثيرات الدواء بالامتداد إلى ما هو أبعد من الخلايا الفردية والتأثير على الأنسجة بأكملها.”
هيدروجيل ذكي يحافظ على الدواء داخل المفصل
كان العلاج عن طريق الفم باستخدام لاكوساميد فعالاً في الاختبارات قبل السريرية، ولكن الأدوية التي يتم تناولها عن طريق الفم تنتشر في جميع أنحاء الجسم، مما يزيد من احتمال حدوث تأثيرات غير مرغوب فيها في أماكن أخرى.
ولذلك قام الباحثون بالتحقيق في الحقن داخل المفصل، والذي يسمح بوضع الدواء مباشرة داخل المفصل المصاب.
ولا تزال هناك مشكلة كبيرة يتعين التغلب عليها. يقول ليو: “إن مفصل الركبة، وهو أيضًا الموقع الأكثر شيوعًا لالتهاب المفاصل العظمي، يعمل بشكل طبيعي مثل دلو متسرب”. “يمكن لنظام الصرف الصحي في الجسم التخلص من السوائل المحقونة في الركبة خلال ساعات.”
وللحفاظ على الدواء في مكانه لفترة أطول، قام الفريق بإنشاء هيدروجيل متخصص مصنوع من الكولاجين الثاني. المادة تستجيب لدرجة الحرارة. ويظل سائلاً وهو داخل حقنة باردة، ثم يصبح مادة هلامية صلبة بعد وصوله إلى درجة حرارة الجسم.
وبمجرد دخوله إلى المفصل، يعمل الجل كموقع تخزين للاكوساميد، مما يحافظ على تركيز الدواء في المنطقة المصابة بينما يطلقه تدريجيًا على مدار عدة أسابيع.
يقول ليو: “يعمل الهيدروجيل كخزان محلي”. “إنه يثبت الدواء في مكانه في المكان الذي تشتد الحاجة إليه ويطلقه ببطء مع مرور الوقت. إنه يحول الحبة اليومية إلى علاج موضعي طويل الأمد يظل نشطًا لمدة شهر أو أكثر.”
وفي نفس الدراسات قبل السريرية، فإن حقنة واحدة من الجل المحتوي على لاكوساميد كل أربعة أسابيع تمنع فقدان الغضروف بشكل أكثر فعالية من تناول جرعة عن طريق الفم كل يوم.
الدواء الحالي يمكن أن يسرع الاختبارات السريرية
إحدى المزايا المهمة لللاكوساميد هي أن الدواء تمت الموافقة عليه بالفعل للاستخدام لدى البشر. وهذا يمكن أن يجعل من الممكن التحرك نحو الدراسات السريرية على مرضى هشاشة العظام بسرعة أكبر مما يمكن تحقيقه باستخدام دواء جديد تمامًا.
تم اختبار لاكوساميد أيضًا على البشر الذين يعانون من بعض حالات الألم المرتبطة بالأعصاب والتي تسببها طفرات Nav1.7. تمنح هذه النتائج الباحثين ثقة أكبر في أن التأثيرات التي شوهدت في الدراسات المختبرية يمكن أن تترجم في النهاية إلى تخفيف الألم بشكل مفيد للمرضى.
يعكس العمل أيضًا اتجاهًا أوسع في الطب يجمع بين الأدوية والمواد الحيوية المتقدمة للتحكم الدقيق في مكان وكيفية تقديم العلاج. إذا أثبت هذا النهج نجاحه على الأشخاص، فقد يؤدي في النهاية إلى تقليل عدد الإجراءات التي يحتاجها المرضى، والحد من الآثار الجانبية غير المرغوب فيها، وتوفير حماية طويلة الأمد ضد تلف المفاصل الهيكلي.
ويخلص ليو إلى القول: “نحن لا نقوم فقط بتطوير علاج”. “نحن نعمل على تطوير نظام يسمح للطب بالعمل بشكل أكثر فعالية حيثما كان ذلك أكثر أهمية. هدفنا هو تجاوز السيطرة على الأعراض ونحو التعديل الحقيقي للمرض. وهذا الجهد يجعلنا أقرب إلى هذا الواقع.”
