تصبح العضلات أضعف بشكل طبيعي مع تقدمنا في السن، لكن العلماء اكتشفوا أن بعض التغييرات المرتبطة بالشيخوخة قد تساعد في الواقع على حماية خلايا العضلات من التلف. يكشف بحث جديد عن سبب تحول العضلات المتقدمة في السن نحو نوع مختلف من الألياف العضلية ويحدد جزيئًا مهمًا يمكن أن يقدم طريقة جديدة لعلاج فقدان العضلات.
تحتوي الأنسجة العضلية على حزم من الألياف ذات وظائف مختلفة. تنتج الألياف سريعة الارتعاش حركات قوية وسريعة ولكنها تتعب بسرعة نسبيًا. وعلى النقيض من ذلك، تدعم الألياف البطيئة النشاط النشاط المستدام وتحتوي على تركيزات أعلى من الميتوكوندريا، وهي الهياكل الخلوية المسؤولة عن إنتاج الكثير من الطاقة التي تحتاجها العضلات.
مع تقدم العمر، تنخفض قوة العضلات وتصبح الميتوكوندريا أقل كفاءة. ومن المثير للدهشة أن العضلات المتقدمة في السن تطور أيضًا نسبة أكبر من الألياف بطيئة الارتعاش، على الرغم من أن هذه الألياف تعتمد بشكل كبير على الميتوكوندريا نفسها التي تفقد قدرتها على العمل. وقد لاحظ الباحثون تغيرات مماثلة في العديد من الحالات التي تسبب هزال العضلات.
وهذا يثير سؤالاً مهماً: لماذا تعتمد العضلات بشكل متزايد على نظام إنتاج الطاقة الذي أصبح أقل فعالية؟
جزيء حاسم مرتبط بشيخوخة العضلات
وللتحقق من هذا اللغز، ركز العلماء على الكارديوليبين، وهو جزيء دهني متخصص يقع بشكل شبه حصري داخل الغشاء الداخلي للميتوكوندريا. يساعد الكارديوليبين في الحفاظ على بنية الغشاء المطوية المميزة، وهو أمر ضروري لنشاط الميتوكوندريا السليم.
عند نقص الكارديوليبين، تكافح الميتوكوندريا لتوليد طاقة كافية. كما أنها تصبح أقل قدرة على إنتاج الإشارات الكيميائية والمواد الأساسية التي تحتاجها الخلايا لتعمل.
اكتشف الباحثون أن مستويات الكارديوليبين تنخفض في الميتوكوندريا العضلية لدى الفئران والبشر مع تقدمهم في السن أو تعرضهم للمرض. وكان هذا الانخفاض مصحوبًا بتشوهات هيكلية في الميتوكوندريا وفقدان الوظيفة الطبيعية.
ولتحديد ما إذا كان انخفاض الكارديوليبين يساهم بشكل مباشر في هذه التغييرات، بدلاً من حدوثها ببساطة بجانبها، قام الفريق تجريبيًا بخفض مستويات الكارديوليبين في الفئران الصغيرة.
وكانت النتائج تشبه إلى حد كبير ما يحدث أثناء الشيخوخة الطبيعية. تحولت الألياف العضلية بعيدًا عن النوع سريع الانقباض نحو الألياف البطيئة الانقباض، وهو ما يتوافق مع النمط الذي لوحظ سابقًا في الفئران الأكبر سنًا والبشر.
والأمر الأكثر إثارة للدهشة هو أن استعادة الكارديوليبين إلى ما يقرب من ثلثي تركيزه الطبيعي بدأ في عكس هزال العضلات ومنع تمامًا الوفيات المبكرة التي شوهدت في الحيوانات المصابة.
لماذا تضحي عضلات الشيخوخة بالقوة من أجل الحماية؟
وكشفت تجارب أخرى عن تفسير غير متوقع لهذا التحول. وبدلا من أن يمثل مجرد انهيار في وظيفة العضلات، يبدو أن التحول نحو الألياف البطيئة الانقباض هو استجابة وقائية.
عندما تنخفض تركيزات الكارديوليبين، تنتج الميتوكوندريا التالفة كميات أكبر بكثير من أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). يمكن لهذه الجزيئات شديدة التفاعل أن تلحق الضرر بالهياكل الخلوية، ولكنها تلعب أيضًا دورًا مهمًا في الإشارة إلى وجود خطأ ما.
وجد الباحثون أن ROS يساعد في بدء الانتقال من الألياف العضلية سريعة الارتعاش إلى الألياف العضلية البطيئة. وعندما عالجوا خلايا العضلات التي تفتقر إلى الكارديوليبين بمضادات الأكسدة لتقليل أنواع الأكسجين التفاعلية، أصبح التحول أقل وضوحًا.
يلعب البروتين المعروف باسم ERRγ دورًا مركزيًا في تنسيق هذه الاستجابة. إنه يوجه الخلايا لإعادة تنظيم الميتوكوندريا وتغيير خصائص أليافها العضلية. عندما قام العلماء بتثبيط ERRγ في الخلايا العضلية المزروعة في المختبر، توقف الانتقال بين أنواع الألياف تمامًا.
واكتشف الفريق أيضًا كيف تساعد الألياف المُعاد تشكيلها حديثًا في الدفاع عن نفسها.
امتصت الفئران التي لديها كمية غير كافية من الكارديوليبين كمية أكبر بكثير من الجلوكوز من مجرى الدم. ومع ذلك، فإن عضلاتهم لم تكن تستخدم هذا السكر الإضافي بشكل أساسي لإنتاج الطاقة.
وبدلا من ذلك، أظهرت التجارب التي تتبعت الجلوكوز المسمى خصيصا أن الخلايا العضلية أعادت توجيه السكر نحو تصنيع مضادات الأكسدة الخاصة بها. وقد ساعد ذلك في حمايتهم من الآثار الضارة الناجمة عن زيادة أنواع الأكسجين التفاعلية.
يقول البروفيسور المساعد فابيان فينجر، المؤلف الأول والمؤلف المشارك من جامعة كوبنهاغن: “إن مفتاح الألياف ليس فشل العضلات، بل قوة العضلات التجارية من أجل الحماية. ولهذا السبب أيضًا فإن التدخل فيها يمكن أن يأتي بنتائج عكسية: عندما أعطينا الفئران مضادات الأكسدة للتخلص من أنواع الأكسجين التفاعلية، كانت عضلاتها أسوأ، وليس أفضل”.
نهج جديد محتمل لعلاج هزال العضلات
على الرغم من أن النتائج تشير إلى علاجات محتملة لتدهور العضلات المرتبط بالعمر، إلا أن التجارب التي أظهرت آلية الحماية وعكس هزال العضلات أجريت على الفئران. تم استخدام عينات العضلات البشرية فقط لإثبات أن مستويات الكارديوليبين تنخفض أيضًا مع تقدم العمر لدى الأشخاص.
ومع ذلك، يمتلك الباحثون بالفعل بعض الطرق للتأثير على الكارديوليبين.
منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) مؤخرًا موافقة سريعة على دواء الإلامبريتيد، وهو دواء مصمم للمساعدة في استقرار الكارديوليبين، لعلاج متلازمة بارث، وهو اضطراب وراثي نادر. ويشير هذا إلى أن استهداف الجزيء ممكن من الناحية الطبية، على الرغم من أن فعاليته ضد فقدان العضلات العادي المرتبط بالعمر لا تزال غير معروفة.
هدف علاجي محتمل آخر هو بروتين ERRγ، وهو البروتين المسؤول عن مساعدة العضلات على التكيف مع إجهاد الميتوكوندريا.
ينتمي ERRγ إلى عائلة من البروتينات تسمى المستقبلات النووية. هذه البروتينات هي بالفعل أهداف محددة لنحو 10 إلى 15 بالمائة من الأدوية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء والمصنوعة من جزيئات صغيرة. يتم أيضًا دراسة الأدوية التي تنشط ERRγ في الأبحاث قبل السريرية لتطبيقات طبية أخرى.
تشير النتائج إلى أن العلاجات المستقبلية قد تعمل من خلال استعادة مستويات الكارديوليبين أو من خلال التأثير على التكيفات الوقائية التي يتحكم فيها ERRγ.
“أكثر ما يشجعني هو أنه حتى التعافي الجزئي للكارديوليبين كان كافيًا لإعادة العضلات. والسؤال الآن هو ما إذا كان بإمكاننا زيادة الكارديوليبين في العضلات الهرمة أو استهداف ERRγ لتعزيز التكيفات الصحية. هذا هو المكان الذي تكمن فيه الإمكانات العلاجية”، كما يقول المؤلف الرئيسي زاكاري جيرهارت هاينز، الأستاذ المشارك في مركز NNF لأبحاث التمثيل الغذائي الأساسية، جامعة كوبنهاغن.
شارك في البحث علماء من أكثر من 20 مؤسسة. كان يقودها مركز NNF لأبحاث التمثيل الغذائي الأساسية في جامعة كوبنهاجن بالتعاون مع مركز إشارات الخلايا الشحمية في جامعة جنوب الدنمارك.
وجاء الدعم المالي من مؤسسة نوفو نورديسك، ومجلس البحوث الأوروبي، ومؤسسة لوندبيك، والمعاهد الوطنية الأمريكية للصحة، ومنظمات تمويل إضافية.
