كشف العلماء عن تفاصيل جديدة حول كيفية تغيير سرطان البنكرياس لتركيبته الجينية باستمرار، مما يسمح له بأن يصبح أكثر عدوانية، وينتشر في جميع أنحاء الجسم، ويقاوم العلاج. من خلال فحص ما يقرب من نصف مليون خلية سرطانية، حدد الباحثون التغيرات الجينية التي يمكن أن تكشف عن طرق جديدة لمحاربة أحد أكثر أشكال السرطان فتكا.
ركزت الدراسة، التي أجراها علماء في جامعة نيويورك لانجون هيلث ومركز بيرلماتر للسرطان التابع لها، على سرطان البنكرياس الغدي القنوي، وهو سرطان يصعب علاجه بشكل خاص. ما يقرب من 85 في المئة من المرضى يموتون في غضون خمس سنوات من تشخيصهم.
وعلى الرغم من أن الباحثين ربطوا بالفعل أكثر من ستة جينات بالمرض، إلا أنه لا يزال هناك الكثير غير معروف حول كيفية تطور سرطان البنكرياس وتكيفه. ومن خلال فحص الخلايا السرطانية بشكل فردي بدلاً من دراستها في مجموعات كبيرة، اكتسب الفريق فهمًا أوضح لكيفية تغيير المجموعات المختلفة من الخلايا السرطانية للحمض النووي الخاص بها مع تقدم المرض.
كيف يتطور سرطان البنكرياس للهروب من العلاج
اكتشف الباحثون أن أورام البنكرياس تحتوي على مجموعة متنوعة من مجموعات الخلايا المتميزة المعروفة باسم الحيوانات المستنسخة. ويتكون كل استنساخ من خلايا سرطانية ذات خصائص وراثية متشابهة، ولكن سلوكها يمكن أن يختلف بشكل كبير.
تطور بعض الحيوانات المستنسخة تغيرات تساعدها على تحمل علاجات السرطان، بينما تصبح الحيوانات الأخرى مجهزة بشكل أفضل لغزو الأنسجة المحيطة بها والانتشار إلى أجزاء أخرى من الجسم. تشير هذه النتائج إلى أن قدرة السرطان على إعادة تنظيم مادته الوراثية بشكل مستمر تلعب دورًا رئيسيًا في مقاومة العلاج والانتشار.
قسمت الدراسات السابقة بشكل عام خلايا سرطان البنكرياس إلى فئتين رئيسيتين: الكلاسيكية (أقل عدوانية) والقاعدية (أكثر عدوانية). ومع ذلك، نظرًا لأن تلك الدراسات فحصت مجموعات كبيرة من الخلايا معًا، لم يتمكن العلماء من شرح كيفية انتقال الخلايا السرطانية من فئة إلى أخرى بشكل كامل.
تساعد أحدث النتائج في تفسير هذه العملية. تسمح التغيرات الجينية التي تحدث داخل الأورام الفردية للخلايا السرطانية بالتحول بين هاتين الحالتين، مما قد يجعل المرض أكثر خطورة مع تطوره.
العلماء يحددون الجين الذي يمكن أن يجعل سرطان البنكرياس أقل عدوانية
تم النشر في 13 أكتوبر علم الوراثة الطبيعةوحددت الدراسة العديد من التغيرات الجينية المرتبطة بتطور سرطان البنكرياس. أحد النتائج المهمة بشكل خاص يتعلق بـ MYC، وهو الجين الذي أظهر نشاطًا متزايدًا في بعض مجموعات الخلايا السرطانية الأكثر عدوانية.
وفي تجارب معملية إضافية، منع الباحثون نشاط MYC في خلايا سرطان البنكرياس القاعدية العدوانية. ومن اللافت للنظر أن الخلايا عادت إلى الحالة الكلاسيكية الأقل عدوانية.
كما أدى هذا التغيير إلى جعل الخلايا السرطانية أكثر عرضة للخلايا المناعية، مما يشير إلى أنه قد يصبح من الأسهل على الجهاز المناعي التعرف عليها ومهاجمتها. على الرغم من أن هناك حاجة إلى مزيد من البحث، تشير النتائج إلى MYC كهدف واعد لعلاجات سرطان البنكرياس في المستقبل.
وقالت الباحثة الرئيسية في الدراسة ديسبوينا كالفاكاكو، الحاصلة على درجة الدكتوراه، وزميلة أبحاث ما بعد الدكتوراه في كلية الطب بجامعة نيويورك غروسمان ومركز بيرلماتر للسرطان: “توفر دراستنا وجهة النظر الأكثر تفصيلاً حتى الآن لسرطان البنكرياس الغدي القنوي، وتكشف كيف أن إعادة التشكيل الجيني المستمر يدفع تطور الورم على مدار المرض”. “تشير هذه النتائج إلى أن استهداف الآليات الكامنة وراء تطور الورم، بما في ذلك MYC، قد يساعد في كبح التقدم السريع للسرطان.”
“يشير بحثنا أيضًا إلى أن التحليل النسيلي للخلية الواحدة يقدم نهجًا أفضل لفهم السرطانات المعقدة، مثل سرطان البنكرياس القنوي الغدي، حيث يتطور مع مرور الوقت، من خلال رسم خرائط لكيفية تطور الأورام وتكيفها في كل مرحلة من مراحل تطور المرض،” قال الباحث المشارك في الدراسة أرستوتليس تسيريجوس، دكتوراه، أستاذ في أقسام الطب وعلم الأمراض في كلية الطب بجامعة نيويورك غروسمان وعضو في مركز بيرلماتر للسرطان.
وقال الدكتور تسيريجوس، وهو أيضًا المدير المشارك لقسم الطب الدقيق ومدير مختبرات المعلوماتية الحيوية التطبيقية بجامعة نيويورك لانغون: “على نطاق أوسع، تسلط نتائج دراستنا الضوء على الدور الحاسم للتنوع النسيلي، واللدونة الجينية، والتفاعلات مع البيئة الدقيقة للورم في تشكيل بيولوجيا سرطان غدي قناة البنكرياس البشري”.
لماذا يمكن لسرطان البنكرياس أن يتهرب من الجهاز المناعي؟
كما قدم البحث أدلة مهمة حول قدرة سرطان البنكرياس على الاختباء من الجهاز المناعي، وهي خاصية قد تساعد في تفسير سبب استجابة المرض في كثير من الأحيان بشكل سيئ للعلاج المناعي.
اكتشف الباحثون أن بعض مستنسخات الخلايا السرطانية أظهرت نشاطًا متزايدًا لجين TIGIT، المرتبط بالبروتينات التي تساعد الأورام على الهروب من الكشف المناعي.
وفي الوقت نفسه، أظهرت هذه الحيوانات المستنسخة نشاطًا منخفضًا لجين PD1. قد يساعد هذا المزيج في تفسير سبب إظهار العلاجات المناعية المصممة لاستهداف PD1 فعالية محدودة ضد سرطان البنكرياس.
إن فهم هذه الاختلافات بين مجموعات الخلايا السرطانية يمكن أن يساعد العلماء على تطوير علاجات تتداخل مع الآليات المحددة التي تستخدمها الأورام لتجنب الهجوم المناعي.
وفقًا للدكتور تسيريجوس، فإن التجارب السريرية التي تبحث في الأدوية التي تمنع MYC أو TIGIT جارية بالفعل لعلاج سرطان الأقنية البنكرياسية وأنواع السرطان الأخرى. وقال إن النتائج الأخيرة تؤكد الحاجة إلى دراسات أكبر تدرس الحالات المختلفة التي يمكن أن تتبناها الخلايا السرطانية وكيف يمكن تصميم العلاجات لاستهدافها.
ما يقرب من نصف مليون خلية سرطانية تكشف عن تنوع الورم الخفي
للتحقيق في كيفية تغير سرطان البنكرياس مع مرور الوقت، قام العلماء بفحص النشاط الجيني (باستخدام النسخ) في 443451 خلية فردية تم جمعها من 62 ورمًا ينتمي إلى 56 رجلاً وامرأة تم تشخيص إصابتهم بسرطان البنكرياس الغدي القنوي.
كما قدم ستة من هؤلاء المرضى عينات من الورم قبل وبعد العلاج الكيميائي، مما يسمح للباحثين بفحص التغيرات المرتبطة بالعلاج.
على عكس الأساليب التقليدية التي تقيس التغيرات في نشاط الجينات عبر مجموعات كبيرة من الخلايا، فحص التحليل الجديد الخلايا الفردية. وقد قدم هذا صورة أكثر تفصيلاً لمجموعات الخلايا السرطانية المختلفة التي تعيش داخل نفس الورم.
وأظهرت النتائج أن الأورام الفردية تحتوي على ما يقرب من اثنين إلى 11 نسخة متميزة، تتكون من مجموعات مختلفة من الخلايا السرطانية الكلاسيكية والقاعدية.
من خلال تتبع الأصول الجينية لهذه الحيوانات المستنسخة ومقارنة أنماط نشاط الجينات، ربط الباحثون الاختلافات في أرقام نسخ الحمض النووي مع أنواع الخلايا الموجودة في كل ورم.
سمح لهم هذا النهج بتحديد الجينات، بما في ذلك MYC وTIGIT، التي كانت نشطة بشكل خاص في نقاط مختلفة أثناء تطور السرطان.
توفر النتائج معًا فهمًا أكثر تفصيلاً لكيفية تطور أورام البنكرياس ومقاومة العلاج وانتشارها. ويشيرون أيضًا إلى أن التدخل في الآليات الجينية التي تحرك هذه التغييرات يمكن أن يوفر فرصًا جديدة لمكافحة مرض لا يزال من الصعب علاجه بشكل استثنائي.
دراسة التمويل وفريق البحث
تم دعم البحث من قبل مؤسسة سكاي والمعاهد الوطنية للصحة بمنحتي P30CA016087 وR01CA245005.
بالإضافة إلى الدكاترة. كالفاكاكو وتسيريجوس، ضم فريق بحث جامعة نيويورك لانجون دانييل كاميرون، MS؛ إميلي كوالير، دكتوراه؛ زياوهونغ جينغ، دكتوراه؛ كريستينا هاجدو، دكتوراه في الطب؛ ديلان تامايو، MS؛ يونا شيم؛ أماندا أكرمان، دكتوراه في الطب، دكتوراه؛ دانيال ويسينجر؛ روزميل هيرنانديز، دكتوراه؛ ماثيو بيير، دكتور في الطب؛ داسيا ديمارتينو، دكتوراه؛ بيتر مين؛ كالينا رايس، MS؛ شانموجابريا سيلفاراج، MS؛ سينثيا أ. لوميس، دكتوراه في الطب، دكتوراه؛ أدريانا هيجوي، دكتوراه؛ أماندا دبليو لوند، دكتوراه؛ وإيجور دولجاليف، دكتوراه.
كان المساهمون الإضافيون من جامعة أوريغون للصحة والعلوم هم الباحثون المشاركون موتويوكي تسودا، دكتوراه في الطب، دكتوراه؛ هايلي زيمني؛ وروزالي سيرز، دكتوراه.
شمل الباحثون من جامعة كاليفورنيا سان دييغو ليدونغ وانغ، دكتوراه؛ تشي سو، دكتوراه؛ سونغسيك كيم، دكتوراه؛ هانا كارتر، دكتوراه؛ ثيودور ويلينج، دكتور في الطب؛ وكبيرة الباحثين في الدراسة ديان سيميوني، دكتوراه في الطب.
اترك تعليقاً