أدى تراكم البروتين إلى إتلاف الحاجز الواقي للدماغ في التجارب على الحيوانات، مما يشير إلى هدف محتمل لعلاج مرض الزهايمر.
يحمل واحد من كل خمسة أشخاص تقريبًا نسخة واحدة على الأقل من APOE ε4، وهو أقوى عامل خطر وراثي شائع لمرض الزهايمر. ومع ذلك، فإن العديد من الأشخاص الذين يعانون من هذا المتغير يظلون أقوياء عقليًا حتى سن الثمانينات من العمر دون أن يصابوا بالمرض. إن فهم ما يحمي البعض منها يمكن أن يساعد الباحثين على إيجاد طرق لحماية الآخرين.
تتراكم حاملات APOE ε4 مستويات عالية بشكل غير عادي من بروتين يسمى فيبرونكتين عند الحاجز الدموي الدماغي، وهي طبقة مكتظة بإحكام من الخلايا حول الأوعية الدموية في الدماغ تساعد على إزالة المواد السامة. قبل عامين، باحثون من جامعة كولومبيا اكتشف أن طفرة نادرة في FN1، الجين الذي يشفر الفبرونكتين، تحد من هذا التراكم وأضراره، مما يساعد على حماية بعض حاملي المرض من مرض الزهايمر. وقد يوفر الدواء الذي يحاكي هذا التأثير حماية مماثلة.
أحدث دراسة للفريق، نشرت في شيخوخة الطبيعةوجد أن الفبرونكتين الزائد يمكن أن يؤدي إلى تسرب الحاجز في التجارب على الحيوانات وتتبع الضرر الذي يلحق بالإشارات المتقطعة بين الخلايا.
يقول كاغان كيزيل، مؤلف الدراسة وأستاذ العلوم العصبية في قسم علم الأعصاب ومعهد تاوب لأبحاث مرض الزهايمر وشيخوخة الدماغ في كلية فاجيلوس للأطباء والجراحين بجامعة كولومبيا: “تأخذنا هذه الدراسة الجديدة من الدليل الجيني إلى آلية المرض”.
“كنا نعلم أن التغيرات في الفيبرونكتين يمكن أن تحمي من مرض الزهايمر، لكننا لم نكن نعرف لماذا كان الفيبرونكتين الزائد ضارًا في المقام الأول. هذه الدراسة تعطينا تلك الآلية التفصيلية – ومعها أفكار حول كيفية إعادة إنتاج تلك الحماية الطبيعية.”
وفي أنسجة المخ البشري والسائل النخاعي، وهو السائل المحيط بالدماغ والحبل الشوكي، ارتبطت مستويات الفبرونكتين المرتفعة بالتهاب الخلايا النجمية. تساعد هذه الخلايا، والتي تسمى أيضًا الخلايا النجمية، في الحفاظ على حاجز الدم في الدماغ. كما ربطت التحليلات الجينية واللاجينية، التي فحصت التباين الجيني وتنظيم الجينات، FN1 بأمراض الأوعية الدموية والتغيرات في VEGFA ، وهو عامل النمو اللازم للحفاظ على صحة الأوعية الدموية في الدماغ.
يقول بدري فارداراجان، الأستاذ المشارك في علم الأعصاب في قسم طب الأعصاب، ومركز جيرترود إتش سيرجيفسكي، ومعهد تاوب، الذي تعاون في اكتشاف طفرة FN1 الوقائية: “إن تقارب مجموعات البيانات البشرية المستقلة هذه يعزز فكرة أن الفبرونكتين هو جزء من عملية أمراض الأوعية الدموية المرتبطة بـ APOE ε4”.
يسبب الفبرونكتين الزائد تسربًا عازلًا في الحيوانات
وللتحقق من كيفية تأثير الفيبرونكتين على الحاجز، استخدم الباحثون أيضًا نماذج الخلايا الجذعية البشرية، ومزارع الأوعية الدموية ثلاثية الأبعاد، والتجارب على أسماك الزرد والفئران. وشملت أساليبهم تسلسل الخلية الواحدة والتصوير المكاني. عبر الأنظمة التي فحصوها، أشارت النتائج إلى أن APOE ε4 يزيد من الفيبرونكتين ويعزز تراكمه حول الأوعية الدموية في الدماغ.
في الفئران التي تحمل نسخة APOE ε4 البشرية، كانت مستويات فيبرونكتين الدماغ تقريبًا ضعف تلك الموجودة في الفئران التي تحمل نسخة APOE البشرية الطبيعية، APOE ε3. وتزامنت المستويات الأعلى مع وجود دليل على أن الحاجز الدموي الدماغي كان يتسرب. لم تتمكن هذه المقارنة وحدها من تحديد ما إذا كان الفبرونكتين هو سبب الضرر، لذلك أجرى الباحثون اختبارًا أكثر استهدافًا. قاموا بزيادة الفبرونكتين البشري على وجه التحديد في الخلايا النجمية لتحديد ما إذا كان البروتين الزائد في تلك الخلايا كافيًا، في حد ذاته، لإضعاف الحاجز.
يقول المؤلف الأول المشارك برابش بهاتاراي، وهو عالم أبحاث مشارك في مختبر كيزيل: “لقد سمحت لنا التجارب على الحيوانات بتجاوز الارتباط”. “عندما قمنا بزيادة الفيبرونكتين في الخلايا الدبقية، أصبح الحاجز نافذًا. وعندما قمنا بتقليل الفيبرونكتين، تحسنت وظيفة الحاجز”.
وتتبع الباحثون الأضرار الناجمة عن انقطاع الاتصال بين الخلايا. يرسل الفيبرونكتين الزائد إشارات غير طبيعية عبر الإنتغرينات، والبروتينات التي تستشعر محيط الخلية، وإنزيم يسمى كيناز الالتصاق البؤري. وهذا يعطل سلسلة من عوامل النمو تسمى VEGF ، و HBEGF ، و IGF1. تسمح هذه العوامل للخلايا النجمية وخلايا الأوعية الدموية بالتواصل والعمل معًا للحفاظ على الحاجز.
يقول المؤلف الأول المشارك إيلانور يلماز، وهو عالم أبحاث مشارك في مختبر كيزيل: “لقد سمح لنا تحليل الخلية الواحدة بفحص هذا المسار في الخلايا المختلفة التي تحافظ على الأوعية الدموية في الدماغ”. “لقد لاحظنا نفس النمط البيولوجي عبر النماذج التجريبية وأنسجة الزهايمر البشرية، مما يجعل الآلية مقنعة بشكل خاص.”
تشير النتائج البشرية إلى أن نفس العمليات الضارة من المحتمل أن تحدث في مرضى الزهايمر الذين يحملون APOE ε4، على الرغم من أن الدليل على أن زيادة الفيبرونكتين نفسه يمكن أن يسبب تسرب الحاجز جاء من التجارب على الحيوانات.
استهداف الفبرونكتين دون تعطيل إصلاح الأنسجة
تشير النتائج إلى ثلاث استراتيجيات علاجية محتملة للأشخاص الذين يعانون من APOE ε4. يمكن للباحثين محاولة منع تراكم الفيبرونكتين الزائد، أو منع الإشارات الضارة التي يطلقها، أو استعادة إشارات النمو اللازمة للحفاظ على صحة الحاجز الدموي الدماغي. ويستكشف الفريق هذه الاحتمالات في التجارب المعملية.
سيحتاج أي علاج مستقبلي إلى استهداف الفبرونكتين المرضي مع الحفاظ على أدواره الطبيعية في بنية الأنسجة وإصلاحها. يوفر فهم الآلية أساسًا لتطوير تدخلات أكثر انتقائية وتحديد متى قد تكون أكثر فائدة.
يقول ريتشارد مايو، رئيس قسم طب الأعصاب وأحد المشاركين في المشروع: “من خلال إظهار كيفية مساهمة الفبرونكتين في تلف الأوعية الدموية المبكر، توفر لنا هذه الدراسة أهدافًا علاجية جديدة وطرقًا محتملة لقياس مدى فعالية العلاجات”. “من الناحية السريرية، فهو يربط عامل الخطر الجيني الرئيسي لمرض الزهايمر بعملية المرض المبكرة التي قد يكون من الممكن تعديلها.”
المرجع: “يتوسط الفيبرونكتين في خلل حاجز الدم في الدماغ الناتج عن APOE4 في مرض الزهايمر” بقلم برابيش بهاتاراي، إيلانور يلماز، إليف أويكو جاكير، حسين طيران، إمدادول حق، ديلان ميرفي، جونا جاكبان كوينتشلينن ليلر. سيليكايا، محمد كوساكاك، هاندي يوسير كوركماز، آني جيه لي، فيرينا هاج، ييي ما، شيويه وانغ، ناستاسيا نيلسون، ويلين لين، ييكسين تشانغ، بينجيسو تورجوتالب، شيريدا إم دي ليو، روناك باتيل، دوري أ. فيلي، سكوت، . جاغر، أوي فرويدنبرغ، كارستن فيرنر، بيتر سانت جورج هيسلوب، نيلوفر إرتكين تانر، ستيفاني ديبيت، فاني إم إلاهي، إليزابيث س. فيشر، هيمالي فاتناني، أندرو إف تيش، كيت توبيسينج، تايلور بيرتوتشي، سالي سبتمبر تمبل، ريتشارد كيو أندجان فاريل، 1 Aghi N. 2026، شيخوخة الطبيعة.
دوى: 10.1038/s43587-026-01204-0
تم دعم العمل من قبل المعاهد الوطنية للصحة (المنح R01AG067501، RF1AG066107، P30AG066462، و U54AG076040)؛ جائزة شيفر لعلماء الأبحاث؛ منحة معهد تاوب للأبحاث الناشئة؛ برنامج مؤسسة طومسون فاميلي لاستكشاف الطب المتسارع في مرض الزهايمر والاضطرابات المرتبطة بالجهاز العصبي؛ جائزة مؤسسة الدماغ الأمريكية لعلاج واحد وعلاج متعدد؛ مؤسسة عائلة كارول وجين لودفيج؛ برنامج توفلر للباحثين؛ المعهد الوطني للشيخوخة وإدارة شؤون المحاربين القدامى (IK2CX002180)؛ مبادرة تشان زوكربيرج؛ ومؤسسة مياه الأمطار الخيرية.
لا تفوت أي اختراق:
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.