دواء جديد مرشح يساعد في التغلب على مقاومة علاج السرطان

أدى دواء تجريبي يسمى CS18 إلى إضعاف العديد من آليات بقاء السرطان وساعد في التغلب على مقاومة العلاج في الدراسات المختبرية والحيوانية.

يمكن أن تنجح علاجات السرطان في البداية، فقط لتتمكن الخلايا السرطانية الباقية من العثور على طريق آخر للتغلب على الهجوم. الباحثون في كلية بايلور للطب لقد طوروا عقارًا تجريبيًا يسمى CS18، والذي تم تصميمه للتدخل في العديد من آليات البقاء على قيد الحياة في وقت واحد، مما قد يجعل الخلايا السرطانية أكثر عرضة للعلاج.

النتائج التي نشرت في تقدم العلوم، توفير أساس لمزيد من التحقيق في CS18 كعلاج محتمل للسرطان في المستقبل.

وقال المؤلف المقابل الدكتور ويي تشين لين، أستاذ الطب – أمراض الدم والأورام والبيولوجيا الجزيئية والخلوية في بايلور: “المقاومة العلاجية هي العقبة الرئيسية أمام تحقيق علاجات فعالة ودائمة للسرطان”. “في حين أن بعض العلاجات فعالة في البداية، فإن العديد من المرضى ينتكسون في نهاية المطاف لأن الخلايا السرطانية يمكن أن تنشط المسارات البيولوجية التعويضية والمتقاربة التي تسمح لهم بالتغلب على الآثار السامة للعلاج، وتعزيز البقاء على قيد الحياة.”

هدف واحد يتحكم في العديد من مسارات السرطان

وبدلاً من عرقلة مسار واحد للبقاء على قيد الحياة في كل مرة، ركز الباحثون على بروتين ربط التوبويزوميراز IIß 1 (TopBP1)، والذي يعمل كنوع من مركز التحكم البيولوجي للعديد من العمليات التي تعزز السرطان. كان هدفهم هو تحديد ما إذا كان تعطيل منطقة معينة من TopBP1 يمكن أن يضعف في الوقت نفسه مسارات متعددة مرتبطة بمقاومة العلاج.

قال لين، عضو مركز دان إل دنكان الشامل للسرطان في بايلور: “من بين جميع “المفاتيح البيولوجية” في TopBP1، يتفاعل المفتاح BRCT7/8 مع العديد من المنظمات الرئيسية لنمو السرطان، بما في ذلك MIZ1، وهو مثبط لمسبب السرطان MYC؛ وp53 المتحول، الذي يمكنه اكتساب وظائف تعزيز السرطان؛ وPLK1 وCIP2A، البروتينات التي تساعد الخلايا السرطانية على البقاء والانقسام”. “إن هذه الأدوار المتنوعة معًا تضع TopBP1-BRCT7/8 كهدف واعد للتدخل.”

أدت آلاف المركبات إلى CS18

بدأ البحث عن جزيء قادر على حجب BRCT7/8 بآلاف المركبات الكيميائية. باستخدام النمذجة الحاسوبية تليها التجارب المعملية، حدد الباحثون المركبات التي يمكن أن ترتبط بالهدف وتتداخل مع وظائفه المعززة للسرطان.

قدم أحد المرشحين، ويدعى 3B6، نقطة انطلاق. قام الباحثون بتعديل تركيبه الكيميائي واختبروا العديد من الإصدارات قبل الوصول إلى CS18 باعتباره المرشح الأكثر فعالية.

قال لين: “عندما يرتبط CS18 بـ BRCT7/8، انخفضت الأنشطة المعززة للسرطان لـ MYC وp53 المتحول، وأصبحت البروتينات المشاركة في إصلاح الحمض النووي أقل نشاطًا، وكانت الخلايا السرطانية أكثر عرضة للموت”. “بالإضافة إلى ذلك، زاد CS18 من نشاط الجينات التي توقف نمو السرطان غير المنضبط. وبشكل عام، يبدو أن CS18 يقلل من العديد من الدفاعات التي تساعد الخلايا السرطانية على النجاة من العلاج”.

عزز CS18 علاجات السرطان الموجودة

ولاحظ الباحثون هذه التأثيرات عبر العديد من أنواع الخلايا السرطانية، بما في ذلك سرطان الثدي الثلاثي السلبي، وسرطان المبيض، وسرطان الرئة الغدي، وسرطان الخلايا الحرشفية الرئوية، وسرطان الدم النخاعي الحاد. وكان CS18 أيضًا أقل سمية للخلايا غير السرطانية.

وكان السؤال التالي هو ما إذا كان إضعاف آليات البقاء هذه يمكن أن يجعل أدوية السرطان القائمة تعمل بشكل أكثر فعالية. إن الجمع بين CS18 والعلاجات المستخدمة بالفعل، بما في ذلك مثبطات PARP والأوسيميرتينيب، قتل الخلايا السرطانية بشكل أكثر فعالية من أي دواء يستخدم بمفرده.

وكان التأثير ملحوظًا بشكل خاص في خلايا سرطان الرئة التي طورت بالفعل مقاومة للأوسيميرتينيب.

وقال لين: “في حالة خلايا سرطان الرئة التي كانت بالفعل مقاومة للأوسيميرتينيب، فإن إضافة CS18 أعادت حساسية الخلايا للأوسيميرتينيب، مما أدى إلى زيادة موت الخلايا السرطانية”. “لقد لاحظنا انخفاضًا كبيرًا في نمو الورم في النماذج الحيوانية مع عدم وجود فقدان كبير في الوزن أو أي علامات سمية أخرى.”

تضع النتائج CS18 كمرشح لمزيد من التطوير بدلاً من العلاج الثابت. ويقترح الباحثون أنه يمكن في نهاية المطاف التحقيق فيها كجزء من العلاجات المركبة المصممة لمنع أو التغلب على مقاومة أدوية السرطان.

المرجع: “تطوير مثبط TopBP1 متميز هيكليًا يعزز حصار PARP ويعكس مقاومة الأوسيمرتينيب” بقلم فانغ-تسير لين، شوو-جيوان لين، كانغ ليو، يانغ شياو، ليديا أ. فيلهيلمس جاران، هيلينا فولي-كوسي، وي-تشين لين، 5 أغسطس 2026، تقدم العلوم.
دوى: 10.1126/sciadv.aeg1996

تم دعم هذا العمل من خلال منح المعاهد الوطنية للصحة (R01CA203824، R01CA269971، T32CA174647 وT32GM136560) ومنح وزارة الدفاع (W81XWH-18-1-0329، W81XWH-19-1-0369، W81XWH-22-1-0226، W81XWH-22-1-0534 وHT9425-24-1-0045). تم تقديم المزيد من الدعم من خلال جائزة مركز ريفكين التجريبية لسرطان المبيض ومنحة وزارة العلوم والتكنولوجيا التايوانية (MOST 107-2635-B-038-001).

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.