قد تكون الفكرة السائدة منذ فترة طويلة حول مرض الزهايمر تاو خاطئة

لقد ركز العلماء منذ فترة طويلة على كيفية وصول بروتين تاو المرتبط بمرض الزهايمر إلى التشعبات، لكن الأبحاث الجديدة تشير إلى أن البروتين يولد بالفعل هناك، مما يحول الانتباه إلى الخطوات الأولى قبل أن تتشكل التشابكات الضارة.

لقد اعتقد العلماء منذ فترة طويلة أن بروتين تاو، الذي يشكل تشابكات مرض الزهايمر، ينتقل إلى الأجزاء الخاطئة من الخلايا العصبية مع تطور المرض. يشير بحث جديد إلى أن القصة تبدأ قبل ذلك بكثير، لأن مادة تاو تُصنع هناك في المقام الأول.

وجد الباحثون أن تاو يتم تصنيعه في التشعبات، وهي امتدادات الخلايا العصبية المتفرعة التي تستخدمها لتلقي الإشارات من الخلايا الأخرى. واكتشفوا أيضًا أن بروتين تاو المصنوع حديثًا يخضع على الفور تقريبًا لعملية مراقبة جودة مكثفة، مما يؤدي إلى تدمير حوالي ثلثه في غضون دقائق.

تتحدى النتائج تفسيرًا طويل الأمد لكيفية تراكم تاو في التشعبات أثناء مرض الزهايمر وتشير إلى مرحلة كانت مخفية سابقًا في حياة البروتين والتي قد تكون مهمة لفهم كيفية تطور تاو الضار لأول مرة.

يقول كابيل راماشاندران، كبير مؤلفي الدراسة، والأستاذ المساعد في علم الأعصاب وعلم الأعصاب في كلية فاجيلوس للأطباء والجراحين بجامعة كولومبيا ومعهد تاوب لأبحاث مرض الزهايمر وشيخوخة الدماغ: “إذا أردنا إيقاف أمراض تاو قبل أن تتشكل التشابكات، فنحن بحاجة إلى فهم اللحظات الأولى من حياة تاو”. “لقد وجدنا أن تاو يولد في التشعبات ويوضع تحت مراقبة الجودة المكثفة على الفور تقريبًا. وهذا يمنحنا مكانًا جديدًا ولحظة جديدة للبحث عن كيفية بدء علم الأمراض”.

يبدأ تاو في مكان غير متوقع

في الخلايا العصبية السليمة، يتركز تاو عادة في المحاور العصبية، وهي نتوءات طويلة تحمل الإشارات بعيدًا عن الخلية. هناك، يرتبط تاو بالأنيبيبات الدقيقة، وهي مكونات هيكلية تساعد في دعم الخلية العصبية ونقل المواد من خلالها.

ومع ذلك، في مرض الزهايمر، يتراكم تاو أيضًا في جسم الخلية والتشعبات. يمكن للبروتين بعد ذلك أن يتجمع في خيوط غير طبيعية وتشابكات ليفية عصبية، وهي إحدى السمات المميزة للمرض وشكل من أشكال الأمراض المرتبطة ارتباطًا وثيقًا بتدهور الذاكرة.

لعقود من الزمن، كان التفسير السائد هو أن بروتين تاو الناضج ينفصل عن الأنابيب الدقيقة الموجودة في المحور العصبي، ثم يعاد توزيعه في جسم الخلية والتشعبات. وقد دفع هذا الرأي الباحثين إلى دراسة ما إذا كان منع تاو من الانتقال إلى الأجزاء الخاطئة من الخلية العصبية قد يساعد في إبطاء عملية المرض أو إيقافها.

الدراسة الجديدة التي نشرت في علم الأعصاب الطبيعييشير إلى أن وجود تاو في التشعبات قد يكون له تفسير أبسط بكثير. على الأقل في بداية حياته، يكون البروتين موجودًا بالفعل.

طور فريق راماشاندران تقنية تصوير سمحت لهم بتحديد مكان إنتاج البروتينات لأول مرة داخل الخلايا العصبية. وباستخدام هذه الطريقة، وجدوا أن بروتينات تاو تم تصنيعها فقط في التشعبات.

ثلث تاو الجديد يختفي بسرعة

ثم تابع الباحثون ما حدث للبروتينات المنشأة حديثًا. وفي غضون دقائق، تم تدمير ما يقرب من ثلث بروتين تاو الجديد بواسطة البروتيزومات العصبية، وهي آلات غير عادية للتخلص من البروتين تقع في غشاء البلازما العصبية.

يقول راماشاندران: “إنه يعطينا صورة مختلفة تمامًا عن بيولوجيا الخلية لبروتينات تاو وكيفية تحولها إلى مجاميع”. “لقد ركز هذا المجال إلى حد كبير على انتقال تاو إلى المكان الخطأ. وبدلاً من ذلك، وجدنا أن مجموعة ضعيفة من تاو يتم تصنيعها في التشعبات طوال الوقت. ويصبح السؤال هو ما الذي يحافظ عادة على أمان هذه المجموعة، وما الذي يتغير عندما تفشل هذه الحماية”.

مراقبة الجودة تقع بجانب إنتاج تاو

وقد قدم موقع البروتيزومات العصبية دليلًا مهمًا آخر. ووجد الباحثون أن العديد منها متمركزة بجوار الريبوسومات التي تنتج تاو. والريبوسومات هي الآلية الخلوية التي تترجم التعليمات الجينية إلى بروتينات، مما يعني أن أنظمة صنع تاو والتخلص منه غالبًا ما تكون موجودة جنبًا إلى جنب.

يشير هذا الترتيب إلى أن الخلايا العصبية قد تقوم بفحص بروتين تاو المُصنَّع حديثًا على الفور تقريبًا بعد إنتاجه. إذا لم يطو بروتين تاو الجديد إلى الشكل الصحيح، فيمكن أن تساعد البروتيزومات العصبية القريبة في القضاء عليه قبل أن يتراكم.

نقطة فشل محتملة قبل التشابك

يقترح راماشاندران أن عملية مراقبة الجودة المحلية هذه يمكن أن توفر طريقة أخرى للتفكير في بدايات أمراض تاو. بدلًا من اضطرار تاو الضار إلى الانتقال من المحور العصبي إلى التشعبات، من المحتمل أن ينشأ شكل إشكالي من تاو داخل التشعبات نفسها عندما تفشل البروتينات المركبة حديثًا في الطي بشكل صحيح.

الفكرة مبنية على ما سبق عمل من مختبر راماشاندران يبحث في كيفية معالجة البروتيزومات العصبية لبروتين تاو. وبموجب النموذج المقترح، عادةً ما تتم إزالة بروتين تاو المطوي بشكل خاطئ بواسطة آلات التخلص هذه. وإذا فشلت عملية مراقبة الجودة، فإن بعض بروتينات تاو غير الطبيعية يمكن أن تفلت من التدمير وتبدأ في التجمع في الخيوط التي تظهر في مرض الزهايمر.

وتظل هذه فرضية وليست دليلاً على كيفية بدء مرض الزهايمر. لا تظهر الدراسة أن فشل مراقبة جودة البروتياز العصبي يسبب المرض. وبدلاً من ذلك، فهو يحدد نقطة تم التغاضي عنها سابقًا في بيولوجيا تاو حيث يمكن للباحثين الآن التحقيق في كيفية بدء البروتين الطبيعي في التحول نحو الحالة المرضية.

يقول راماشاندران: “أعتقد أن ما نعرضه هنا هو أن هناك آليات تتحكم في تخليق بروتين تاو وطيّه، وهي ذات صلة بمرض الزهايمر”. “إذا تمكنا من فهم هذه المسارات وأنظمة الفرز، فقد نجد طرقًا جديدة لضمان طيات تاو بشكل صحيح ومنعها من اتخاذ منعطف مرضي”.

المرجع: “الترجمة التشعبية والتدهور البروتيني العصبي للتاو الداخلي الذي كشفت عنه STARFISH” بقلم كالين د. كونراد فيكاريو، فيكتوريا بارادايس، لارا واي. ديمير، تشي نجوين، كريستوفر د. ماكينسون، تشاو مينغ وكابيل في. راماشاندران علم الأعصاب الطبيعي.
دوى: 10.1038/s41593-026-02398-7

تم دعم البحث من قبل جمعية الزهايمر (بما في ذلك زمالة الأبحاث AARFD-23-1151195)؛ جائزة الاستقلال المبكر لمدير المعاهد الوطنية للصحة (DP5OD028133)؛ وزارة الدفاع (جائزة CDMRP W81XWH-21-1-0093)؛ مبادرة الإخلاص للبحوث الطبية الحيوية؛ علاج صندوق الزهايمر. زمالة كلينجنشتاين سيمونز؛ منح الدافع لمؤسسة نورم؛ تمويل بدء التشغيل من كلية فاجيلوس للأطباء والجراحين بجامعة كولومبيا؛ معهد تاوب؛ إيلي ليلي، جائزة من مركز ماساتشوستس لعلم علاج الزهايمر؛ ومنحة محقق جديد من الاتحاد الأمريكي لأبحاث الشيخوخة.

الإفصاح: كابيل راماشاندران وكالين كونراد فيكاريو مخترعان على براءة اختراع لمنهجية STARFISH.

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.