كشف الباحثون كيف يؤدي اتباع نظام غذائي عالي الكولسترول إلى إضعاف دفاعات الكبد وخفض LDL في الفئران عن طريق سد المسار، مما يشير إلى استخدام جديد محتمل لدواء قصور القلب.
النظام الغذائي الغني بالكوليسترول يمكن أن يضعف تدريجيًا قدرة الكبد على إزالة الكولسترول الضار من الدم. تظل أمراض القلب المرتبطة بالكوليسترول السبب الرئيسي للوفاة في جميع أنحاء العالم، حتى مع حصول الأطباء على المزيد من الأدوية لعلاجها.
الباحثون في كلية الطب بجامعة كاليفورنيا سان دييغو حددوا مسارًا بيولوجيًا لم يكن معروفًا من قبل، يساعد في تفسير سبب انخفاض قدرة الكبد على إزالة الكوليسترول. دراستهم نشرت في طبيعة، جمعت التجارب على الفئران والخلايا البشرية وحددت هدفًا علاجيًا محتملاً. وقد خضع الدواء التجريبي الذي يعمل على هذا الهدف بالفعل لاختبارات السلامة الأولية على البشر، مما قد يؤدي إلى تقصير الطريق إلى تجربة سريرية لارتفاع نسبة الكوليسترول.
المزيد من المستقبلات، وإزالة المزيد من الكولسترول
يقوم الكبد عادةً بإزالة الكوليسترول من الدم حتى يمكن تفكيكه واستخدامه في مكان آخر. توجد بروتينات تسمى مستقبلات LDL على سطح خلايا الكبد، حيث تلتقط كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) الضار وتسحبه إلى الداخل لمعالجته. المزيد من المستقبلات يعني إمكانية إزالة المزيد من الكوليسترول. تعمل معظم الأدوية المخفضة للكوليسترول، بما في ذلك الستاتينات ومثبطات PCSK9، عن طريق زيادة عدد هذه المستقبلات أو الحفاظ عليها.
ومع ذلك، فإن بعض المرضى لا يستطيعون تحمل الآثار الجانبية للأدوية المتاحة.
وقال المؤلف الرئيسي آلان سالتيل، دكتوراه، أستاذ الطب في كلية الطب بجامعة كاليفورنيا في سان دييغو ومدير مركز أبحاث مرض السكري بجامعة كاليفورنيا في سان دييغو/جامعة كاليفورنيا: “لا تزال هناك حاجة حقيقية لخيارات جديدة لخفض الكوليسترول، لأن بعض الناس لا يستطيعون الوصول إلى مستويات آمنة حتى مع الأدوية المتوفرة لدينا الآن”. “هذا المسار الجديد الذي اكتشفناه منفصل تمامًا عن أي شيء تستهدفه الأدوية الموجودة، لذا فهو يمنحنا فرصة جديدة لسد هذه الفجوة.”
يؤدي حظر CTSA إلى خفض LDL في الفئران
يعمل المسار الذي تم تحديده حديثًا ضد إزالة الكوليسترول عن طريق استنفاد مستقبلات LDL تدريجيًا. ويبدأ الأمر عندما ينشط ارتفاع نسبة الكوليسترول الغذائي رال، وهو بروتين سالتيل الذي تمت دراسته سابقًا في الخلايا الدهنية. مع زيادة نشاط رال، يظل عدد أقل من مستقبلات LDL متاحًا لسحب الكوليسترول من مجرى الدم، مما يساهم في ارتفاع نسبة الكوليسترول في الدم.
يعتمد فقدان المستقبل هذا في النهاية على إنزيم يسمى كاتيبسين أ، أو CTSA. عندما قام الباحثون بمنع CTSA بمثبط جزيء صغير، قاموا بتثبيت مستقبلات LDL وخفضوا بشكل حاد نسبة الكوليسترول LDL في الفئران.
وقال سالتيل: “لقد عرفنا منذ فترة طويلة أن اتباع نظام غذائي عالي الكولسترول يقلل من قدرة الكبد على إزالة الكولسترول من الدم، لكننا لم نفهم السبب بشكل كامل“. “يشرح هذا الاكتشاف الجديد جزءًا مهمًا من هذا اللغز.”
يمكن للدواء الذي تم وضعه على الرفوف أن يستهدف الكولسترول
عادةً ما يتطلب تحويل اكتشاف بيولوجي إلى علاج إجراء أبحاث إضافية كبيرة للعثور على دواء مناسب. في هذه الحالة، تم بالفعل تطوير مثبط CTSA كعلاج محتمل لفشل القلب. لقد وصل إلى المرحلة الأولى من التجربة السريرية، حيث تم اختباره بنجاح للتأكد من سلامته، قبل أن يتم تأجيله لأسباب استراتيجية.
قد يسمح هذا العمل المبكر للدواء التجريبي بالانتقال إلى تجربة المرحلة الثانية لارتفاع نسبة الكوليسترول. إن الانخفاض في نسبة الكوليسترول الضار LDL الذي ظهر في الفئران لم يتم إثباته بعد لدى البشر.
وقال سالتيل: “لحسن الحظ، هناك دواء تجريبي موجود على الرف وقد ثبت بالفعل أنه آمن على البشر”. “نأمل في اختبار ما إذا كان هذا قد يكون فعالا من خلال إجراء تجربة سريرية – والتي من المحتمل أن توفر خيار علاج جديد للمرضى في وقت أقرب بكثير مما كان متوقعا.”
المرجع: “ينشط الكوليسترول الغذائي مسارًا يعتمد على رال يؤدي إلى دوران LDLR” بقلم Xue Feng ، Shuo Zhang ، Yuqi Wang ، Twisha Kurlagunda ، Allyssa Sit ، Priyadarshini Jaishankar ، Pusu Yang ، Sadatsugu Sakane ، Se Yong Park ، Churaibhon Wisesasowapak ، Kaylee Nguyen ، Jamie Yan ، Himani Pothulu ، كاثرين دينه، فيليسيا تشو، يوياو رن، بيتشن تشانغ، باتريك سيكريست، لينمينغ هان، تشاو وي هونغ. بريثي فيراجاندهام، يوليا سكوروبوجاتكو، تاتيانا كيسيليفا، فيليب إل إس إم جوردتس، آدم ر. رينسلو، بينج تشاو، أميت ر. ماجيثيا وألان ر. سالتيل، 24 يونيو 2026، طبيعة.
دوى: 10.1038/s41586-026-10697-z
تم تمويل هذه الدراسة، جزئيًا، من قبل المعاهد الوطنية للصحة (المنح P30DK063491، R01DK117551، R01DK128796، و R01DK135289) وزمالة ما بعد الدكتوراه من الجمعية الأمريكية للسكري (1-25-PDF-76).
لا تفوت أي اختراق:
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.