وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على أول دواء مصمم لعلاج مرض ألكسندر بشكل مباشر، وهو اضطراب عصبي نادر للغاية يؤدي إلى تلف الجهاز العصبي بشكل تدريجي ويمكن أن يكون مميتًا. ويمثل العلاج، المسمى Zanvastro ، تقدمًا كبيرًا للمرضى الذين لم يكن لديهم في السابق خيارات سوى إدارة أعراضهم.
وظهر الدواء بعد أكثر من ثلاثة عقود من البحث العلمي في كلية الطب البيطري بجامعة ويسكونسن ماديسون ومركز وايزمان. تم تنفيذ الكثير من هذا العمل في مختبر ألبي ميسينج، الأستاذ الفخري للعلوم البيولوجية المقارنة والمدير السابق لمركز وايزمان، الذي ساعدت اكتشافاته في جعل العلاج ممكنًا. تعاونت شركة Ionis Pharmaceuticals في تطوير الدواء.
قدمت التجارب السريرية نتائج مشجعة. بشكل عام، شهد المرضى الذين تلقوا زانفاسترو استقرارًا في وظائفهم الحركية، وأظهر بعضهم تحسنًا في قدرتهم على الحركة.
يقول ميسينج: “هذا يوم رائع طال انتظاره لمجتمع مرض الإسكندر”.
مرض الإسكندر: اضطراب نادر ومدمر في الدماغ
يؤثر مرض الإسكندر على أقل من واحد من كل مليون شخص في جميع أنحاء العالم. على الرغم من أنه غير شائع بشكل استثنائي، إلا أن عواقبه يمكن أن تكون شديدة، مع ظهور أعراض تتداخل تدريجياً مع الأنشطة اليومية ووظائف الجسم الأساسية.
قد يصاب الأشخاص المصابون بهذا الاضطراب بنوبات، ويفقدون القدرات التنموية المكتسبة سابقًا، ويواجهون صعوبة متزايدة في المشي أو الحركة، ويواجهون صعوبة في التحدث أو البلع. كما يصاب البعض أيضًا بارتفاع خطير في الضغط داخل الدماغ.
لا يتبع المرض مسارًا واحدًا يمكن التنبؤ به. قد تظهر الأعراض لأول مرة أثناء مرحلة الرضاعة أو الطفولة أو البلوغ، ويمكن أن تختلف شدتها وتطورها اعتمادًا على وقت بدء الحالة.
لعقود من الزمن، كان بإمكان الأطباء تقديم الرعاية الداعمة والعلاجات لتخفيف الأعراض الفردية، ولكن لم يكن لديهم دواء معتمد قادر على استهداف المرض نفسه.
كشف اكتشاف غير متوقع عن السبب الوراثي
يمكن إرجاع هذا الاختراق إلى البحث الذي أجراه ميسينج مع مايكل برينر، الأستاذ الفخري لعلم الأحياء العصبية في جامعة ألاباما في برمنغهام. وفي أواخر التسعينيات، حدد عملهم التغيرات الجينية المسؤولة عن مرض ألكسندر، مما يوفر للعلماء هدفًا بيولوجيًا محددًا لتطوير العلاجات.
بدأ الاكتشاف بنتيجة غير متوقعة في فئران المختبر.
قام ميسينج وبرينر بهندسة الفئران وراثيًا لإنتاج كميات عالية بشكل غير عادي من البروتين المعروف باسم البروتين الحمضي الليفي الدبقي (GFAP). يوجد هذا البروتين عادة في الخلايا النجمية، وهي خلايا متخصصة تساعد في دعم والحفاظ على الوظيفة الصحية في الدماغ والحبل الشوكي.
ولمفاجأة الباحثين، طورت الفئران المعدلة رواسب بروتينية غير طبيعية في جميع أنحاء أدمغتها. ظهرت هذه الرواسب داخل الخلايا النجمية وتشبه إلى حد كبير التشوهات المميزة التي تظهر لدى الأشخاص المصابين بمرض الإسكندر.
يقول ميسينج: “لقد قمنا، دون قصد، بتصنيع فأر أنتج هذه الآفات الكلاسيكية لمرض الإسكندر”.
تعتبر الترسبات غير الطبيعية، التي تسمى ألياف روزنتال، من السمات المميزة لهذا الاضطراب. أكدت الدراسات الجينية الإضافية التي شملت أشخاصًا تم تشخيص إصابتهم بمرض ألكسندر أن الطفرات في الجين المسؤول عن إنتاج GFAP كانت السبب الأساسي.
“لقد قدم هذا استراتيجية واضحة ومحددة للعلاج – بروتين GFAP” ، يشرح ميسينج.
كما أن تحديد السبب الوراثي جعل تشخيص الحالة أسهل بكثير. وبدلاً من الاعتماد على خزعات الدماغ الغازية للبحث عن تشوهات الأنسجة المميزة، يمكن للأطباء استخدام الاختبارات الجينية من عينة الدم لتحديد الطفرات المرتبطة بالمرض.
العلماء يطورون دواءً يستهدف تراكم البروتين الضار
بمجرد أن فهم الباحثون دور GFAP ، كان التحدي التالي الذي يواجههم هو إيجاد طريقة لتقليل إنتاجه ومنع تراكم المستويات الضارة من البروتين في خلايا الدماغ.
انضم ميسينج إلى تريسي هاجمان، أستاذ الأبحاث المساعد في مركز وايزمان، لإنشاء نماذج محسنة من القوارض لمرض الإسكندر. وقد أعادت هذه النماذج إنتاج السمات المهمة للاضطراب بشكل أوثق، مما أتاح للعلماء طريقة للتحقيق في العلاجات المحتملة قبل اختبارها على البشر.
ركز الفريق على فكرة واضحة: إذا كان الإفراط في GFAP يساهم في المرض، فإن خفض الكمية المنتجة قد يساعد في حماية الجهاز العصبي.
بالتعاون مع شركة Ionis Pharmaceuticals ، اتبع الباحثون تقنية تُعرف باسم أليغنوكليوتيدات مضادة للحساسية (ASOs).
تستخدم هذه العلاجات قطعًا قصيرة ومصممة خصيصًا من المواد الجينية للتداخل مع التعليمات التي تستخدمها الخلايا لتصنيع بروتينات معينة. بدلاً من استهداف كل بروتين في الخلية، يمكن تصميم ASO لتقليل إنتاج بروتين معين.
بالنسبة لمرض ألكسندر، كان هذا الهدف هو GFAP.
أنتج العلاج التجريبي نتائج واعدة على القوارض، مما يدعم قرار المضي قدمًا في الاختبارات البشرية. بدأت التجربة السريرية في صيف عام 2021.
يستخدم Zanvastro نفس الإستراتيجية المستهدفة. ومن خلال الحد من إنتاج GFAP ، يهدف الدواء إلى تقليل تراكم البروتين قبل أن يتسبب في أضرار إضافية.
ولأن العلاج يحتاج إلى الوصول إلى الجهاز العصبي المركزي، فإنه يتم إعطاؤه عن طريق الحقن في القناة الشوكية. يقوم أخصائي الرعاية الصحية المدرب بإعطاء الحقنة مرة كل ثلاثة أشهر.
تظهر التجارب السريرية تحسينات في المشي والحركة
قدمت التجربة البشرية دليلاً على أن خفض GFAP يمكن أن يقدم فوائد ذات معنى للأشخاص المصابين بمرض ألكسندر.
أجرت شركة Ionis Pharmaceuticals الدراسة الدولية عبر 13 موقعًا سريريًا، وسجلت 54 مريضًا لتقييم سلامة العلاج وفعاليته.
بعد تلقي زانفاسترو لأكثر من عام بقليل، أظهر المرضى المعالجون سرعة مشي أفضل بكثير من المرضى الذين لم يتلقوا الدواء.
أشارت النتائج أيضًا إلى أن العلاج يمكن أن يؤدي إلى استقرار الوظيفة الحركية، وهي نتيجة مهمة للاضطراب التدريجي الذي يمكن أن يقوض بشكل مطرد قدرة الشخص على التحرك بشكل مستقل. شهد بعض المشاركين تحسينات في الأداء الحركي.
ساعدت هذه النتائج في ترسيخ زانفاسترو كأول علاج تمت الموافقة عليه لتعديل عملية المرض الأساسية في مرض ألكسندر، بدلاً من التركيز حصريًا على تخفيف الأعراض.
تغطي موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية الأشخاص المصابين بمرض ألكسندر عبر كامل الطيف العمري، بدءًا من مرحلة الطفولة وحتى مرحلة البلوغ.
ومن المتوقع أن يصبح Zanvastro متاحًا في الولايات المتحدة في الأسابيع التالية للموافقة. خارج الولايات المتحدة، سيتم التعامل مع الوصول إلى الدواء من خلال اتفاقية ترخيص بين شركة Ionis Pharmaceuticals و Recordati ، وهي شركة أدوية كبرى مقرها في إيطاليا.
رحلة علمية مدتها 30 عامًا تقدم أملًا جديدًا
بالنسبة لميسينج وزملائه، تمثل الموافقة تتويجًا لأكثر من 30 عامًا من الأبحاث، بدءًا من التحقيقات الأساسية في بيولوجيا خلايا الدماغ، وتؤدي في النهاية إلى علاج المرضى.
ما بدأ كاكتشاف غير متوقع في الفئران المعدلة وراثيا ساعد في الكشف عن سبب مرض نادر للغاية، وغير طريقة تشخيص الأطباء له، وقدم الأساس لتطوير دواء.
يعد هذا الإنجاز أيضًا مثالًا على البحث الترجمي، أي عملية تحويل الاكتشافات التي يتم إجراؤها في المختبرات إلى علاجات يمكن أن تفيد المرضى بشكل مباشر.
طوال تلك الرحلة، لعب الأفراد المصابون بمرض الإسكندر وأسرهم دورًا أساسيًا من خلال دعم البحث والمشاركة في الدراسات.
يقول ميسينج: “لم يكن برنامج البحث بأكمله ممكنًا لولا الدعم والمشاركة من مجتمع المرضى والأسرة، الذين سنكون ممتنين لهم دائمًا”.
