كشف فحص تفصيلي غير عادي لدماغ مريض الزهايمر عن اختلافات مذهلة بين المناطق التي نجح فيها العلاج في إزالة لويحات الأميلويد الضارة والمناطق التي بقيت فيها تلك اللويحات. وأظهرت المناطق التي تم تطهيرها من الأميلويد تراكمًا ضئيلًا أو معدومًا لتشابكات تاو، وهو شذوذ بروتيني آخر يرتبط بقوة بتلف خلايا الدماغ وانخفاض الذاكرة. ومع ذلك، أظهرت المناطق القريبة التي لا تزال تحتوي على الأميلويد، مستويات أعلى بكثير من تاو ودليلًا على استمرار التنكس العصبي.
قدم باحثون من كلية بيرلمان للطب بجامعة بنسلفانيا النتائج في المؤتمر الدولي لجمعية الزهايمر لعام 2026. كما نشرت الدراسة في جاما.
وقال المؤلف المشارك الكبير ديفيد وولك، دكتوراه في الطب، والمدير المشارك لمركز بنسلفانيا للذاكرة ومدير مركز أبحاث مرض الزهايمر في بنسلفانيا: “إن رؤية كلا نمطي المرض جنبًا إلى جنب في نفس الدماغ أعطتنا فرصة نادرة لفهم كيفية تأثير إزالة الأميلويد على البروتينات الأخرى التي تساهم في مرض الزهايمر”. “توفر النتائج بعضًا من أوضح الأدلة البشرية حتى الآن على أن العلاجات المضادة للأميلويد قد تحد من تراكم تاو وتبطئ تغيرات الدماغ التي تؤدي إلى فقدان الذاكرة والتدهور المعرفي.”
كيف يساهم الأميلويد والتاو في الإصابة بمرض الزهايمر
يلعب بروتينان أدوارًا رئيسية في تطور مرض الزهايمر. يتجمع البيتا أميلويد خارج الخلايا العصبية، مكونًا رواسب لزجة تعرف باسم اللويحات. وفي الوقت نفسه، يتراكم تاو داخل الخلايا العصبية ويشكل تشابكات غير طبيعية. ويرتبط كلاهما بالضرر التدريجي لخلايا الدماغ الذي يساهم في مشاكل الذاكرة، والتغيرات في الشخصية، وصعوبات التفكير.
لقد غيرت العلاجات المصممة للقضاء على لويحات الأميلويد بشكل كبير كيفية إدارة مرض الزهايمر في السنوات الأخيرة. أصبح Aducanumab أول دواء من هذا النوع يحصل على موافقة عاجلة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، على الرغم من أنه لم يعد يُباع. منذ ذلك الحين، حصلت الأدوية الأحدث والأكثر فعالية التي تستهدف الأميلويد من خلال نهج مماثل، دونانيماب (كيسونلا) وليكانيماب (ليكيمبي)، على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية الكاملة.
لقد اعتقد الباحثون منذ فترة طويلة أن تراكم الأميلويد يساعد في خلق الظروف التي تتطور فيها تشابكات تاو الضارة. ما كان من الصعب إثباته هو ما إذا كان القضاء على الأميلويد يمكن أن يحد أيضًا من تراكم تاو في الدماغ البشري.
كانت الأدلة المباشرة نادرة لأن عددًا قليلًا نسبيًا من الأشخاص الذين تلقوا أدوية إزالة الأميلويد خضعوا لفحوصات الدماغ بعد الوفاة.
فحص نادر للدماغ يكشف عن نمط مذهل
تمكن الباحثون من التحقق من هذا السؤال باستخدام أنسجة المخ التي تبرع بها أحد المشاركين السابقين في التجارب السريرية لمرض الزهايمر.
كان الرجل في الخمسينيات من عمره عندما تم تشخيص إصابته بضعف إدراكي خفيف ناجم عن مرض الزهايمر. انضم بعد ذلك إلى تجربة سريرية لاختبار عقار “أدوكانوماب” وتلقى 30 جرعة من الدواء على مدى أربع سنوات ونصف.
وقد توفي بعد حوالي أربع سنوات من آخر جرعة تناولها، أي بعد أكثر من عقد من ظهور الأعراض الأولى. وقبل وفاته أعرب عن رغبته في التبرع بدماغه للبحث العلمي. تم تقديم الأنسجة إلى مركز أبحاث الأمراض العصبية في قسم علم الأمراض والطب المخبري.
عندما فحص المتخصصون الدماغ المتبرع به، اكتشفوا نمطًا غير عادي أظهرت فيه المناطق المجاورة كميات مختلفة بشكل كبير من الضرر المرتبط بمرض الزهايمر.
فقدت الحواف المرتفعة لسطح الدماغ المطوي، والمعروفة باسم gyri ، معظم لويحات الأميلويد الخاصة بها، وتحتوي على القليل جدًا من بروتين تاو المتراكم. في المقابل، فإن الأخاديد المجاورة بين هذه التلال، والتي تسمى التلم، لا تزال تحتوي على تراكم كبير للأميلويد. أظهرت هذه المناطق أيضًا المزيد من تشابكات تاو والالتهابات وانحطاط أنسجة المخ.
كان هذا التوزيع المرقّع متسقًا مع عمليات المسح التي تم إجراؤها عندما كان المريض على قيد الحياة، والتي أشارت بالفعل إلى أن إزالة الأميلويد تختلف بشكل كبير عبر أجزاء مختلفة من دماغه.
“لقد أظهرت العديد من التقارير السابقة إما إزالة واسعة النطاق للأميلويد أو إزالة محدودة”، قال المؤلف المشارك الرئيسي إدوارد بي، دكتوراه في الطب، دكتوراه، وجون كيو تروجانوفسكي، دكتوراه في الطب، أستاذ دكتوراه في أبحاث الأمراض التنكسية العصبية في علم الأمراض والطب المخبري. “تمثل هذه الحالة سيناريو “المعتدل” الفريد من نوعه، حيث قامت بعض المناطق بإزالة الأميلويد والبعض الآخر لم تفعل ذلك. لقد سمحت لنا بمقارنة ما حدث بعد ذلك بشكل مباشر في مناطق الدماغ المجاورة وفهم العلاقة بين الأميلويد والتاو والتنكس العصبي بشكل أفضل.”
هل يمكن لعلاجات الزهايمر أن تحمي الدماغ لسنوات؟
يمكن أن يكون لهذه النتائج آثار مهمة على أحدث جيل من أدوية مرض الزهايمر، والتي تزيل الأميلويد باستخدام آليات مشابهة للعلاج الذي يتلقاه هذا المريض.
على الرغم من أن الدراسة شملت شخصًا واحدًا فقط، إلا أن التباين بين مناطق الدماغ المختلفة يشير إلى أن إزالة الأميلويد بشكل كبير قد تؤثر على عمليات مرضية أخرى بعد فترة طويلة من توقف العلاج.
وتثير النتائج أيضًا سؤالًا مهمًا حول كيفية قياس فوائد أدوية الزهايمر. عادةً ما تقوم التجارب السريرية بتقييم المرضى على مدار 18 شهرًا تقريبًا، ولكن بعض التأثيرات الوقائية قد تستغرق وقتًا أطول بكثير حتى تصبح واضحة.
ومع ذلك، لا يمكن للدراسة تحديد كمية الأميلويد التي يجب إزالتها لتحقيق حماية دائمة أو إثبات أن إزالة اللويحات كانت مسؤولة بشكل مباشر عن الاختلافات في تراكم تاو وتلف الدماغ.
ويأمل الباحثون الآن أن يفهموا سبب استجابة أجزاء معينة من الدماغ بشكل أكثر فعالية لعلاجات إزالة الأميلويد من غيرها. إن تحديد وتعزيز الآليات البيولوجية المسؤولة عن إزالة البلاك يمكن أن يؤدي إلى علاجات أفضل.
سؤال رئيسي آخر هو ما إذا كان بدء العلاج قبل ظهور تشابكات تاو واسعة النطاق يمكن أن يؤخر مرض الزهايمر بشكل كبير أو حتى يمنع المرض من الظهور.
لماذا يمكن أن يكون علاج مرض الزهايمر المبكر مهمًا؟
ونظرًا لأن الأميلويد يمكن أن يتراكم بصمت في الدماغ لسنوات عديدة قبل أن تبدأ مشاكل الذاكرة، فإن الباحثين مهتمون بشكل متزايد بمعالجة الأشخاص خلال المراحل الأولى من المرض، وربما قبل ظهور الأعراض الملحوظة.
قال المؤلف الأول كريستوفر أ. براون، دكتوراه في الطب، أستاذ مساعد في علم الأعصاب: “قد يتراكم الأميلويد لدى المرضى لسنوات قبل ظهور الأعراض”. “تشير هذه الحالة إلى أن إزالة الأميلويد مبكرًا قد يساعد في الحد من التغييرات التي تؤدي في النهاية إلى تلف خلايا الدماغ. وستساعد التجارب المستمرة في تحديد ما إذا كان بدء العلاج قبل بدء الأعراض يمكن أن يوفر فائدة أكبر.”
تلقى هذا البحث الدعم من المعاهد الوطنية للصحة (P30-AG072979، RF1-AG069474، R01-AG056014، R01-AG055005، R01-AG072796، R01-AG065341، P01-AG084497).
