يحمل حوالي واحد من كل خمسة أشخاص نسخة واحدة على الأقل من APOE ε4، وهو أقوى عامل خطر وراثي شائع لمرض الزهايمر. ومع ذلك، فإن بعض حاملي المرض يظلون في حالة تأهب ذهني حتى سن الثمانينات. حدد باحثون من جامعة كولومبيا سابقًا متغيرًا نادرًا في جين الفبرونكتين (FN1) الذي قد يساعد في تفسير مرونتهم.
يساعد الفبرونكتين في دعم بنية الأنسجة، ولكن يمكن أن يتجمع الكثير منه حول الأوعية الدموية في الدماغ لدى الأشخاص المصابين بـ APOE ε4. ويبدو أن البديل الوقائي يحد من هذا التراكم. دراسة جديدة في شيخوخة الطبيعة يبحث في سبب أهمية ذلك وما إذا كانت العملية يمكن أن تقدم هدفًا للعلاج.
يقول كاغان كيزيل، مؤلف الدراسة وأستاذ العلوم العصبية في قسم علم الأعصاب ومعهد تاوب لأبحاث مرض الزهايمر وشيخوخة الدماغ في كلية فاجيلوس للأطباء والجراحين بجامعة كولومبيا: “تأخذنا هذه الدراسة الجديدة من الدليل الجيني إلى آلية المرض”.
“كنا نعلم أن التغيرات في الفيبرونكتين يمكن أن تحمي من مرض الزهايمر، لكننا لم نكن نعرف لماذا كان الفيبرونكتين الزائد ضارًا في المقام الأول. هذه الدراسة تعطينا تلك الآلية التفصيلية – ومعها أفكار حول كيفية إعادة إنتاج تلك الحماية الطبيعية.”
كيف يضعف الفبرونكتين حاجز الدماغ
يتحكم حاجز الدم في الدماغ فيما يتحرك بين مجرى الدم والدماغ ويساعد على إزالة المواد الضارة. ويشتبه الباحثون في أن زيادة الفيبرونكتين تتعارض مع هذه الحماية.
قاموا بفحص أنسجة المخ البشري والسائل النخاعي، ثم استخدموا التحليلات الجينية، والتصوير التفصيلي للخلايا، ونماذج الخلايا الجذعية البشرية، ومزارع الأوعية الدموية ثلاثية الأبعاد، وسمك الزرد، والفئران لاختبار ما وجدوه. أشارت الأساليب إلى نفس النمط: يعزز APOE ε4 تراكم الفبرونكتين حول الأوعية الدموية في الدماغ.
في الفئران التي تحمل APOE ε4 البشري، كانت مستويات الفبرونكتين في الدماغ تقريبًا ضعف تلك الموجودة في الفئران التي تحمل APOE ε3. ظهرت المستويات الأعلى جنبًا إلى جنب مع علامات وجود حاجز متسرب. ولاختبار ما إذا كان الفبرونكتين يمكن أن يسبب الضرر، قام الباحثون بزيادته في الخلايا النجمية، وهي الخلايا التي تساعد في الحفاظ على الحاجز. هذا التغيير وحده أدى إلى تسرب الحاجز.
يقول المؤلف الأول المشارك برابش بهاتاراي، وهو عالم أبحاث مشارك في مختبر كاغان كيزيل في جامعة كولومبيا: “لقد سمحت لنا التجارب على الحيوانات بتجاوز الارتباط”. “عندما قمنا بزيادة الفيبرونكتين في الخلايا الدبقية، أصبح الحاجز نافذًا. وعندما قمنا بتقليل الفيبرونكتين، تحسنت وظيفة الحاجز”.
محادثة متقطعة بين الخلايا
قام الفريق بتتبع الضرر الذي لحق بالإشارات الناتجة عن زيادة الفيبرونكتين. تمر هذه الإشارات عبر الإنتغرينات، وهي بروتينات تساعد الخلايا على استشعار البيئة المحيطة بها، وإنزيم يسمى كيناز الالتصاق البؤري. إنها تعطل نشاط ثلاثة عوامل نمو، VEGF ، و HBEGF ، و IGF1، التي تساعد الخلايا النجمية وخلايا الأوعية الدموية على العمل معًا للحفاظ على الحاجز. يقول المؤلف الأول المشارك إيلانور يلماز، وهو عالم أبحاث مشارك في مختبر كيزيل: “لقد سمح لنا تحليل الخلية الواحدة بفحص هذا المسار في الخلايا المختلفة التي تحافظ على الأوعية الدموية في الدماغ”. “لقد لاحظنا نفس النمط البيولوجي عبر النماذج التجريبية وأنسجة الزهايمر البشرية، مما يجعل الآلية مقنعة بشكل خاص.”
وقد عززت الأدلة البشرية النتائج التي توصلت إليها النماذج التجريبية. وارتبطت مستويات أعلى من الفيبرونكتين في أنسجة المخ والسائل النخاعي بالتهاب الخلايا النجمية. كما ربطت التحليلات الجينية وتحليلات تنظيم الجينات FN1 بأمراض الأوعية الدموية والتغيرات في VEGFA ، وهو عامل نمو مهم للأوعية الدموية الدماغية السليمة.
يقول بدري فارداراجان، الأستاذ المساعد في علم الأعصاب في قسم طب الأعصاب، ومركز جيرترود إتش سيرجيفسكي، ومعهد تاوب، الذي تعاون في اكتشاف طفرة FN1: “إن تقارب مجموعات البيانات البشرية المستقلة هذه يعزز فكرة أن الفيبرونكتين هو جزء من عملية أمراض الأوعية الدموية المرتبطة بـ APOE ε4″.
هل يمكن للحماية الطبيعية أن تلهم العلاج؟
تشير النتائج إلى ثلاثة أساليب محتملة للأشخاص الذين يعانون من APOE ε4: منع تراكم الفيبرونكتين الزائد، أو منع الإشارات الضارة التي يثيرها، أو استعادة إشارات النمو التي تحافظ على صحة الحاجز. ويحقق الباحثون في هذه الاحتمالات في التجارب المعملية.
سيحتاج العلاج إلى ترك الأدوار الطبيعية للفيبرونكتين في بنية الأنسجة وإصلاحها سليمة. تحدد الدراسة الآلية والأهداف المحتملة، لكنها لم تظهر أن استهداف الفبرونكتين يمكن أن يمنع أو يعالج مرض الزهايمر لدى البشر.
يقول ريتشارد مايو، رئيس قسم طب الأعصاب بجامعة كولومبيا وأحد المتعاونين في المشروع: “من خلال إظهار كيفية مساهمة الفبرونكتين في تلف الأوعية الدموية المبكر، تمنحنا هذه الدراسة أهدافًا علاجية جديدة وطرقًا محتملة لقياس مدى فعالية العلاجات”. “من الناحية السريرية، فهو يربط عامل الخطر الجيني الرئيسي لمرض الزهايمر بعملية المرض المبكرة التي قد يكون من الممكن تعديلها.”
المرجع: “يتوسط الفيبرونكتين في خلل حاجز الدم في الدماغ الناتج عن APOE4 في مرض الزهايمر” بقلم برابيش بهاتاراي، إيلانور يلماز، إليف أويكو كاكير، حسين طيران، إمدادول حق، ديلان ميرفي، جونا جاكبان كوينتشلينن ليلر. سيليكايا، محمد كوساكاك، هاندي يوسير كوركماز، آني جيه لي، فيرينا هاج، ييي ما، شيويه وانغ، ناستاسيا نيلسون، ويلين لين، ييكسين تشانغ، بينجيسو تورجوتالب، شيريدا إم دي ليو، روناك باتيل، دوري أ. فيلي، سكوت، . جاغر، أوي فرويدنبرغ، كارستن فيرنر، بيتر سانت جورج هيسلوب، نيلوفر إرتكين تانر، ستيفاني ديبيت، فاني إم إلاهي، إليزابيث س. فيشر، هيمالي فاتناني، أندرو إف تيش، كيت توبيسينج، تايلور بيرتوتشي، سالي سبتمبر تمبل، ريتشارد كيو أندجان فاريل، 1 Aghi N. 2026، شيخوخة الطبيعة.
دوى: 10.1038/s43587-026-01204-0
تم دعم العمل من قبل المعاهد الوطنية للصحة (المنح R01AG067501، RF1AG066107، P30AG066462، و U54AG076040)؛ جائزة شيفر لعلماء الأبحاث؛ منحة معهد تاوب للأبحاث الناشئة؛ برنامج مؤسسة طومسون فاميلي لاستكشاف الطب المتسارع في مرض الزهايمر والاضطرابات المرتبطة بالجهاز العصبي؛ جائزة مؤسسة الدماغ الأمريكية لعلاج واحد وعلاج متعدد؛ مؤسسة عائلة كارول وجين لودفيج؛ برنامج توفلر للباحثين؛ المعهد الوطني للشيخوخة وإدارة شؤون المحاربين القدامى (IK2CX002180)؛ مبادرة تشان زوكربيرج؛ ومؤسسة مياه الأمطار الخيرية.
