طور باحثون من معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا تقنية جديدة تسمح لهم بتحويل الخلايا المناعية إلى مقاتلات للسرطان مباشرة داخل الجسم، مما قد يجعل إنتاج وإدارة العلاجات المتقدمة للسرطان وأمراض المناعة الذاتية أسهل بكثير.
تركز الطريقة على الخلايا القاتلة الطبيعية (NK)، وهي نوع من الخلايا المناعية التي يمكن هندستها للتعرف على الخلايا الضارة وتدميرها. وتشمل هذه الخلايا التائية السرطانية والخلايا التائية التي تهاجم الأنسجة السليمة عن طريق الخطأ، مما يساهم في حالات مثل سرطان الغدد الليمفاوية والتهاب الكبد المناعي الذاتي.
وبدلاً من استخراج الخلايا المناعية من المريض وتعديلها في المختبر، يستخدم الباحثون جزيئات صغيرة مصنوعة من جزيئات دهنية لتوصيل التعليمات الجينية مباشرة إلى الخلايا القاتلة الطبيعية. هذه التعليمات، التي يحملها الحمض النووي الريبي المرسال، تخبر الخلايا بإنتاج بروتينات متخصصة تساعدها على التعرف على الخلايا التائية المريضة والقضاء عليها.
ويمكن في نهاية المطاف استخدام الخلايا الناتجة، المعروفة باسم خلايا CAR NK ، ضد العديد من الأمراض المختلفة. ومن خلال تنفيذ العملية الهندسية داخل الجسم، يمكن للنهج الجديد أن يزيل الكثير من الوقت والنفقات والتعقيد الذي ينطوي عليه تصنيع علاجات الخلايا المناعية الشخصية.
يقول دانييل أندرسون، الأستاذ في قسم الهندسة الكيميائية في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا وعضو في معهد كوخ لأبحاث السرطان التكاملية ومعهد الهندسة الطبية والعلوم: “إن تحديات التصنيع مع خلايا CAR NK كبيرة. والفكرة هنا هي أنه يمكنك تقديم جسيم نانوي من شأنه تعديل خلايا NK الخاصة بك باستخدام بنية CAR وتعليمها كيفية مهاجمة الخلايا السرطانية“.
أندرسون هو المؤلف الرئيسي للبحث، الذي نشر في التكنولوجيا الحيوية الطبيعية. المؤلفون الرئيسيون هم باحث ما بعد الدكتوراه في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا يوانغ تشن وطلاب الدراسات العليا جوليا مونكوفيتش وحسيب موغال. كما ساهم في الدراسة روبرت لانجر، أستاذ معهد ديفيد إتش كوخ بمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا.
لماذا تعتبر العلاجات المناعية الحالية للسرطان معقدة للغاية؟
لقد أحدثت هندسة الخلايا المناعية بالفعل تحولًا في خيارات العلاج لبعض أنواع السرطان. خلال العقد الماضي، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على سبعة علاجات للسرطان تستخدم الخلايا التائية المعدلة وراثيًا، والمعروفة باسم الخلايا التائية لمستقبلات المستضد الخيميري (CAR).
تعمل هذه العلاجات عن طريق تزويد الخلايا التائية بمستقبلات مصممة خصيصًا تتعرف على علامات معينة، أو مستضدات، على خلايا أخرى. عندما تواجه الخلية التائية المهندسة هدفها المحدد، مثل البروتين المرتبط بالسرطان، فإنها تنشط وتهاجم الخلية التي تحمل تلك العلامة.
كانت علاجات الخلايا CAR T فعالة بشكل خاص ضد سرطانات الدم الناشئة عن الخلايا البائية. وتشمل هذه أشكالًا معينة من سرطان الدم وسرطان الغدد الليمفاوية، بالإضافة إلى المايلوما المتعددة.
ومع ذلك، فإن إعداد هذه العلاجات ينطوي على عدة خطوات معقدة. يقوم الأطباء أولاً بجمع الدم من المريض وإرساله إلى منشأة متخصصة. هناك، يقوم الفنيون بفصل الخلايا التائية، وتعديلها وراثيًا لإنتاج المستقبلات المطلوبة، وزراعة ما يكفي من الخلايا المهندسة للعلاج. ويجب بعد ذلك نقل الخلايا النهائية إلى المستشفى وحقنها في المريض.
تقدم الخلايا القاتلة الطبيعية طريقة مختلفة لمكافحة السرطان
لقد قام العلماء مؤخرًا باستكشاف ما إذا كان من الممكن هندسة الخلايا القاتلة الطبيعية بطريقة مماثلة. إحدى المزايا المهمة هي قدرتها على علاج السرطان وحالات المناعة الذاتية التي تنطوي على الخلايا التائية غير الطبيعية.
إن محاولة استخدام خلايا CAR T ضد الخلايا التائية المريضة تخلق مشكلة كبيرة. ونظرًا لأن الخلايا المهندسة وأهدافها المقصودة هي خلايا تائية، فقد تتعرف الخلايا المعدلة على بعضها البعض وتدمرها. هذا الهجوم غير المقصود يمكن أن يقوض العلاج.
تتجنب الخلايا القاتلة الطبيعية هذه المضاعفات لأنها نوع مختلف من الخلايا المناعية. يمكن برمجتها لمهاجمة الخلايا التائية الضارة دون التسبب في نفس مشكلة الخلايا التائية المهندسة التي تقتل بعضها البعض.
يقول تشين: “يمكن للخلايا القاتلة الطبيعية أن تعالج هذه الأورام الخبيثة في الخلايا التائية – ليس فقط سرطان الخلايا التائية، ولكن أيضًا أمراض المناعة الذاتية للخلايا التائية”.
ومع ذلك، لا يزال إنتاج خلايا CAR NK خارج الجسم يتطلب الكثير من المعدات المتخصصة والعمالة والمعالجة المرتبطة بتصنيع خلايا CAR T. للتغلب على هذه القيود، قام فريق معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا بالتحقيق فيما إذا كان من الممكن بدلاً من ذلك هندسة الخلايا القاتلة الطبيعية “في الجسم الحي”، أي مباشرة داخل الجسم.
يقول أندرسون: “إذا تمكن المريض من الحصول على حقنة من الجسيمات النانوية، فسيؤدي ذلك إلى تبسيط العملية بشكل كبير وتقليل التكاليف”.
على الرغم من أن الباحثين يعملون بنشاط على تطوير علاجات خلايا CAR NK للسرطان واضطرابات المناعة الذاتية، إلا أن أيًا منها لم يحصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء.
كيف تقوم جسيمات mRNA النانوية بإعادة برمجة الخلايا المناعية
صمم فريق معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا جسيمات نانوية دهنية (LNPs) قادرة على نقل الحمض النووي الريبي المرسال إلى الخلايا القاتلة الطبيعية. يحمل mRNA تعليمات لإنتاج مستقبل مستضد خيميري يوجه الخلية المناعية المعدلة نحو هدف محدد.
يمكن تكييف هذه التقنية للتعرف على البروتينات المختلفة اعتمادًا على المرض الذي يتم علاجه. على سبيل المثال، يمكن للباحثين تقديم تعليمات للمستقبل الذي يتعرف على CD19، وهو بروتين موجود في الخلايا البائية، أو CD3، وهو بروتين موجود في الخلايا التائية، بما في ذلك تلك المسؤولة عن هجمات المناعة الذاتية.
ولمساعدة الجسيمات النانوية على الوصول إلى الخلايا المناعية الصحيحة، قام العلماء بتغطية أسطحها بشظايا الأجسام المضادة. تتعرف هذه الأجزاء على المستقبلات الموجودة على الخلايا القاتلة الطبيعية وتلتصق بها، مما يساعد على توصيل التعليمات الجينية عند الحاجة إليها.
بمجرد دخول الخلية القاتلة الطبيعية، يقوم mRNA بتوجيه إنتاج المستقبل الجديد، مما يمنح الخلية المناعية القدرة على التعرف على الهدف المقصود ومهاجمته.
ثم اختبر الباحثون ما إذا كان هذا النهج يمكنه إعادة برمجة الخلايا القاتلة الطبيعية بكفاءة وما إذا كانت الخلايا الناتجة قادرة على مكافحة السرطان وأمراض المناعة الذاتية لدى الفئران.
الخلايا المناعية المعاد برمجتها تقضي على الأورام في الفئران
أنتجت التجارب الأولية نتائج مشجعة. وبعد حقن الجسيمات النانوية في الفئران، نجح الباحثون في تعديل ما يقرب من 80% من الخلايا القاتلة الطبيعية التي كانوا يستهدفونها.
قاموا بعد ذلك بالتحقيق فيما إذا كانت هذه الخلايا المهندسة قادرة على مهاجمة الأورام. في الفئران المصابة بشكل عدواني من سرطان الجلد، عولجت ثلاثة من الحيوانات الخمسة بالجسيمات النانوية المصممة لتوجيه الخلايا القاتلة الطبيعية ضد السرطان، وقد شهدت شفاءً كاملاً.
اختبر الباحثون أيضًا هذه التقنية ضد سرطان الغدد الليمفاوية في الخلايا التائية باستخدام فئران متوافقة مع البشر. تتلقى هذه الحيوانات عمليات نقل من خلايا الدم البشرية، مما يمنحها مؤقتًا أجهزة مناعية تشترك في خصائص معينة مع تلك الموجودة في البشر.
في هذا النموذج، أدى العلاج إلى تدمير كبير للورم. وبعد خمس حقن من الجسيمات النانوية، تم القضاء على الأورام تماما.
والأهم من ذلك، أن هذه النتائج كانت مماثلة لتلك التي تم تحقيقها باستخدام خلايا CAR NK التي تم إنتاجها من خلال الطريقة الأكثر تقليدية لجمع خلايا NK ، وتعديلها خارج الجسم، ثم إعادتها إلى الحيوانات.
ويشير هذا إلى أن توليد خلايا CAR NK مباشرة داخل الجسم يمكن أن يوفر قدرات مماثلة لمكافحة السرطان مع تجنب عملية التصنيع المعقدة التي تتطلبها علاجات الخلايا التقليدية.
حقنة واحدة تعكس تلف الكبد الناتج عن المناعة الذاتية
أراد الباحثون أيضًا تحديد ما إذا كانت تقنيتهم يمكن أن تساعد في علاج أمراض المناعة الذاتية، حيث يقوم الجهاز المناعي بإتلاف الأنسجة السليمة عن طريق الخطأ.
وركزوا على التهاب الكبد المناعي الذاتي، وهي حالة تهاجم فيها الخلايا التائية غير الطبيعية خلايا الكبد، وهي الخلايا الوظيفية الرئيسية للكبد. ومن خلال تصميم الجسيمات النانوية التي توجه الخلايا القاتلة الطبيعية للتعرف على هذه الخلايا التائية الضارة، اختبر العلماء ما إذا كان بإمكانهم مقاطعة استجابة المناعة الذاتية.
نجح العلاج في القضاء على الخلايا التائية ذاتية التفاعل في الفئران المصابة بالمرض. والأمر الأكثر تشجيعًا هو أن أنسجة الكبد التالفة لدى الحيوانات قد شفيت بعد إزالة الخلايا المناعية الضارة.
وقد حدثت هذه التحسينات بعد حقن جسيمات نانوية واحدة فقط، مما يدل على إمكانات النهج الذي يتجاوز علاج السرطان.
يقول لانجر: “تعد هذه الدراسة مثالًا ممتازًا لقوة أنظمة التوصيل النانوية وقدرتها على علاج السرطان والأمراض الأخرى”.
اتجاه جديد لعلاج السرطان والمناعة الذاتية
ويعتقد الباحثون أن إعادة برمجة الخلايا القاتلة الطبيعية داخل الجسم يمكن أن توفر في نهاية المطاف خيارات علاجية جديدة لمجموعة واسعة من الحالات.
ومن بين الأمراض التي يأملون في استهدافها التصلب المتعدد والتهاب المفاصل الروماتويدي، وكلاهما يمكن أن ينطوي على استجابات مناعية ضارة مدفوعة بالخلايا التائية المختلة.
على الرغم من أن النتائج واعدة، فقد أجريت التجارب على الفئران، وسيكون من الضروري إجراء المزيد من الأبحاث لتحديد ما إذا كانت هذه التقنية آمنة وفعالة عند البشر.
إذا نجحت هذه التقنية، فيمكن أن تجعل علاجات الخلايا المناعية المهندسة أكثر سهولة إلى حد كبير عن طريق استبدال عملية التصنيع المختبرية الطويلة بالتوصيل المباشر للتعليمات الجينية من خلال الجسيمات النانوية.
تلقى البحث تمويلًا من سانوفي، ومركز ماربل لطب السرطان النانوي، ومنحة دعم معهد كوخ (الأساسية) من المعهد الوطني للسرطان.