لقد تغلبت المركبات الجديدة على تحدي طويل الأمد من خلال استهداف البروتينات التي تنظم الإشارات الخلوية بشكل مباشر، مما يوفر أدوات مخبرية يمكن أن تساعد في توجيه علاجات أكثر دقة مع آثار جانبية أقل.
يمكن للدواء أن يصل إلى هدفه المقصود ولا يزال تأثيره قصيرًا. وذلك لأن الخلايا تحتوي على مكابح جزيئية مدمجة تعمل على خفض الإشارات بعد تنشيط المستقبل. الآن، اكتشف العلماء طريقة للتدخل في تلك المكابح، والحفاظ على مسار إشارات مهم نشطًا لفترة أطول في نفس المستقبل الذي يستهدفه عقاقير إنقاص الوزن الرائجة Ozempic و Wegovy.
يتضمن هذا الإنجاز ثلاثة جزيئات جديدة تشبه الأدوية، تعمل على حجب بروتينات β-arrestins التي تعمل عادة على تثبيط الإشارات الخلوية. وفي التجارب المعملية، قامت المركبات بإطالة أمد الإشارة دون استهداف مستقبل GLP-1 بشكل مباشر، مما فتح طريقًا محتملاً نحو أدوية أكثر دقة مع آثار جانبية أقل.
منذ عقود مضت، جامعة ديوك اكتشف عالم الكيمياء الحيوية وطبيب القلب روبرت ج. ليفكويتز، دكتوراه في الطب، وزملاؤه تلك البروتينات التنظيمية، التي تسمى β-arrestins. الآن، العمل من مختبره، نشر في طبيعةيمنح العلماء أدواتهم الكيميائية الأولى للتحكم بشكل مباشر في β-arrestins والتحقيق في كيفية تشكيل الاستجابات الخلوية.
تعمل β-Arrestins على كبح بعض الإشارات وتحفيز إشارات أخرى
تساعد β-Arrestins على تنظيم المستقبلات المقترنة بالبروتين G ، أو GPCRs ، وهي العائلة التي تتضمن مستقبل GLP-1. تعتمد كل خلية بشرية تقريبًا على بروتينات GPCR لاستقبال وإرسال الإشارات للقيام بوظائفها الطبيعية، ويستهدفها ما يقرب من ثلث جميع الأدوية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء. عندما تصبح هذه المستقبلات نشطة، تقوم بروتينات G بنقل إشاراتها داخل الخلية. يمكن لـ β-Arrestins أن تحد من الاستجابة عن طريق الارتباط بالمستقبلات، وتثبيط إشاراتها، وسحبها داخل الخلية.
في أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين، أثبت مختبر ليفكويتز أن مركبات بيتا الموقوفة تبدأ أيضًا مسارات إشارات خاصة بها. كشف هذا الاكتشاف عن دورين متميزين للبروتينات، حيث يقومان بتقييد الإشارات التي تحملها بروتينات G بينما يقومان بتحريك الاستجابات الخلوية الأخرى. تتيح المركبات الجديدة للباحثين التدخل بشكل مباشر في وظيفتي بيتا أرستين مع الحفاظ على إشارات البروتين G.
يؤدي حجب β-arrestins إلى الحفاظ على إشارات البروتين G
استغرق العثور على هذه الجزيئات وفهمها أكثر من عقد من العمل من قبل المؤلفين المشاركين الأوائل أليم دبليو كاهساي، دكتوراه، أستاذ مساعد في الطب، وناتاليا باخاروكوفا، دكتوراه، باحثة ما بعد الدكتوراه. وقال ليفكويتز إن كاهساي “عاش وتنفس” الجزيئات 24 ساعة في اليوم، مما جمع متعاونين من جامعة ديوك ومن جميع أنحاء البلاد “لوصف قدر غير عادي من بيولوجيتها”.
بدأ البحث بشاشة واسعة وغير متحيزة لمكتبة المجمع الواسعة التابعة للمعهد الوطني للسرطان. بحث الباحثون عن الجزيئات التي قد تربط بروتينات بيتا أرستينس، ثم استخدموا اختبارات إضافية لتحديد المرشحين المرتبطين فعليًا بالبروتين وتثبيته.
لمعرفة ما حققه هذا الارتباط، اختبر الفريق مركبات واعدة في الخلايا البشرية المهندسة والتي سمحت بمراقبة إشارات GPCR فور حدوثها. انتقلت التجارب بعد ذلك إلى الخلايا المناعية وخلايا عضلة القلب ذات الصلة من الناحية الفسيولوجية، مما سمح للباحثين بتقييم ما إذا كانت التأثيرات تتجاوز الأنظمة المختبرية المبسطة.
ظهرت ثلاثة مركبات منعت تجنيد β-arrestins في المستقبلات. لقد منعوا إزالة التحسس، مما يقلل من استجابة المستقبل، والداخلية، التي تحرك المستقبلات داخل الخلية. قامت المركبات أيضًا بقمع الإشارات الخاصة بـ β-arrestin. أظهرت الاختبارات عبر العديد من مستقبلات GPCR أن إشارات البروتين G ظلت سليمة، بما في ذلك مستقبل GLP-1، حيث استمرت لفترة أطول من المعتاد حتى أثناء التحفيز باستخدام Ozempic و Wegovy.
وقال كاهساي: “لقد اختبرنا هذه المركبات من كل زاوية يمكن أن نفكر فيها قبل أن نقتنع بأنها مثبطات حقيقية لـ β-arrestin”.
الربط بالجيب يعيد تشكيل β-arrestin
كشفت باخاروكوفا عن تفسير بنيوي باستخدام المجهر الإلكتروني المبرد. لقد تصورت مركبًا يسمى Cmpd-5 يقع في جيب لم يكن معروفًا من قبل على β-arrestin. أدى الارتباط هناك إلى تغيير الشكل العام للبروتين، مما جعله غير قادر على التفاعل بشكل كامل مع GPCRs. تسمى هذه الآلية بالتثبيط التفارغي، لأن ارتباط الجزيء في أحد المواقع يغير كيفية عمل البروتين في مكان آخر.
قال ليفكويتز، أستاذ الطب المتميز بجامعة ديوك والمؤلف الرئيسي للدراسة: “كان من الممكن أن ينشر عالم بحثًا جديرًا بالثقة حول هذه الجزيئات قبل 10 سنوات”. “لكنه يسعى إلى الكمال. لقد أراد أن يعرف كيف تعمل هذه الأجهزة فعليًا.”
إن القدرة على التحكم في β-arrestins بدقة دوائية يمكن أن تساعد الباحثين على تحديد كيفية تأثير مسارات الإشارات الفردية على عملية التمثيل الغذائي، والاستجابات المناعية، ووظيفة القلب والأوعية الدموية، وإشارات الدماغ. في نهاية المطاف، يمكن أن يوفر تعديل هذه المسارات طريقًا لعلاجات أكثر دقة مع عدد أقل من الآثار الجانبية غير المرغوب فيها.
المرجع: “تعديل الجزيء الصغير لـ β-arrestins” بقلم Alem W. Kahsai ، Natalia Pakharukova ، Henry Y. Kwon ، Kunal S. Shah ، Caroline T. del Real ، Bowie N. Shreiber ، Jason G. Liang-Lin ، Paul J. Shim ، Mason A. Lee ، Van A. Ngo ، Allison M. Schwalb ، Uyen Pham ، Anand Chundi ، هاوران جيانغ، إيمانويل فلوريس إسبينوزا، صامويل ليو، بريستون سي. نيبلي، دانا ك. باسفورد، هيونجو هان، كال أ. كونزل، بريتاني إن. توماس، جيهي كيم، يانغ تشو، جيالو وانغ، زينغدونغ تشانغ، جيفري إس سميث، ليندساي آم رين، أليكس آر بي تومسن، سودها ك. شينوي، سودارشان راجاجوبال، لي شي، سيونجكيرل آهن، هوارد أ. روكمان، علي مسعودي وروبرت ج. ليفكويتز، 24 يونيو 2026، طبيعة.
دوى: 10.1038/s41586-026-10683-5
التمويل: معهد هوارد هيوز الطبي، والمعاهد الوطنية للصحة، واتحاد البحوث التعاونية لمستشفى سانت جود لأبحاث الأطفال حول GPCRs ، ومؤسسة ماندل.
لا تفوت أي اختراق:
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.
