يمكن أن تبدأ العضلات في فقدان قوتها وقدرتها على التعافي بشكل مفاجئ في وقت مبكر من عملية الشيخوخة. مع مرور الوقت، قد تتطور الأنسجة العضلية إلى أنسجة ندبية، وتتراكم الدهون، وتفقد بعض الألياف المتخصصة المسؤولة عن الحركات السريعة والقوية. يمكن لهذه التغييرات أن تجعل الأنشطة اليومية أكثر صعوبة وتقلل تدريجيًا من القدرة على الحركة والاستقلال الجسدي.
الآن، حدد العلماء في اليابان جزيئًا واعدًا يمكن أن يساعد في حماية نظام إصلاح العضلات الطبيعي في الجسم وربما يجعله أكثر فعالية. وفي التجارب المعملية، قام المركب بتقوية إشارة بيولوجية مهمة تشارك في تجديد العضلات، مما زاد من قدرتها على الاتصال بمستقبل خلوي رئيسي بأكثر من الضعف.
ويأتي هذا الاكتشاف من قبل فريق بقيادة البروفيسور ريويتشي تاتسومي في كلية الزراعة بجامعة كيوشو. النتائج التي توصلوا إليها، نشرت في التقارير العلميةيقترح نهجًا جديدًا محتملًا لمعالجة التغيرات الخلوية التي تجعل من الصعب على نحو متزايد إصلاح عضلات الشيخوخة.
كيف تعطل الشيخوخة نظام إصلاح العضلات في الجسم
العضلات الهيكلية هي العضلات المرتبطة بالعظام والتي تسمح لنا بالمشي، ورفع الأشياء، والحفاظ على وضعية الجسم، وأداء الحركات الإرادية الأخرى. على الرغم من أن هذه العضلات تعاني من التآكل والتمزق طوال الحياة، إلا أنها تتمتع أيضًا بقدرة رائعة على إصلاح نفسها.
يعتمد جزء كبير من هذا الإصلاح على الخلايا الجذعية المتخصصة المعروفة باسم الخلايا الساتلة. تظل هذه الخلايا عادةً غير نشطة، ومتوضعة بجانب ألياف العضلات حتى تتلقى إشارة تفيد بأن هناك حاجة إلى الإصلاح أو التجديد. بمجرد تنشيطها، يمكنها التكاثر والتطور إلى خلايا عضلية تساعد على استعادة الأنسجة التالفة.
يتضمن جزء أساسي من هذه العملية بروتينًا يسمى عامل نمو خلايا الكبد، أو HGF. على الرغم من اسمه، يلعب HGF أدوارًا مهمة خارج الكبد، بما في ذلك المساعدة في تنشيط الخلايا الجذعية المسؤولة عن تجديد العضلات.
في ظل الظروف العادية، يتم تخزين هرمون النمو HGF داخل المادة الداعمة المحيطة بألياف العضلات. عندما تتعرض العضلات لإصابة أو تحفيز ميكانيكي، مثل الحركة الجسدية أو التمدد، يمكن إطلاق البروتين.
ثم يرتبط HGF بمستقبل يسمى c-met الموجود على سطح الخلايا الفضائية. المستقبلات هي بروتينات متخصصة تستقبل الإشارات الجزيئية وتحفز الاستجابات داخل الخلايا. في هذه الحالة، يساعد التفاعل على إيقاظ الخلايا الساتلة النائمة، مما يسمح لها بالتكاثر والنضج والمشاركة في إصلاح الألياف العضلية.
لكن هذا النظام المنسق بعناية يصبح أقل موثوقية مع تقدم العمر.
قد يؤدي التغيير الكيميائي الخفي إلى إضعاف عضلات الشيخوخة
وكشف العمل السابق للباحثين أن HGF يمكن أن يخضع لتعديل كيميائي يعرف باسم النترات. تقوم هذه العملية بربط مجموعة كيميائية تسمى مجموعة النيترو بمواقع معينة على البروتين، مما قد يغير بنيته ويتداخل مع نشاطه الطبيعي.
بالنسبة لـ HGF ، حدد الباحثون موقعين مهمين بشكل خاص، Y198 و Y250. يقع كلاهما داخل المنطقة المعنية بالارتباط بمستقبل c-met.
عندما تخضع هذه المواقع للنترات، يصبح HGF أقل قدرة على الاتصال بمستقبله. والنتيجة مشابهة لمفتاح أصبح تالفًا ولم يعد بإمكانه تشغيل القفل المقصود.
يمكن أن يكون لهذا الاضطراب عواقب مهمة على شيخوخة العضلات. حتى لو استمر الجسم في إنتاج هرمون النمو، فإن التغيرات الكيميائية قد تمنع البروتين من تنشيط الخلايا الجذعية اللازمة لإصلاح الأنسجة بشكل صحيح. ويعتقد الباحثون أن هذه الآلية قد تساهم في هزال العضلات المرتبط بالعمر وانخفاض القدرة على التجدد.
يوضح تاتسومي: “إن HGF ليس بالضرورة مفقودًا مع تقدمنا في العمر”. “بدلاً من ذلك، يمكن تعديله كيميائيًا بعد تصنيعه. وهذا دفعنا إلى التساؤل عما إذا كان المركب ذو القدرة المضادة للأكسدة القوية قد يحمي HGF ، إما عن طريق منع النترات أو عن طريق تعويض الخسارة الوظيفية التي يسببها.”
العلماء يختبرون مركبين كبريتيين قويين
للتحقيق في هذا الاحتمال، قام الفريق بدراسة مركبين لهما خصائص مضادة للأكسدة قوية: الجلوتاثيون ثلاثي كبريتيد (GSSSG) وثلاثي كبريتيد حمض ليبويك (LASSS).
يمكن أن تساعد مضادات الأكسدة في الحد من أنواع معينة من الأضرار الكيميائية التي تسببها الجزيئات التفاعلية. يمكن أن يتداخل هذا الضرر مع البروتينات والمكونات الأساسية الأخرى للخلايا، خاصة عندما تصبح أنظمة الحماية الطبيعية في الجسم أقل فعالية.
ينتمي المركبان إلى عائلة كيميائية تسمى ثلاثي الكبريتيدات. السمة المميزة لها هي سلسلة من ثلاث ذرات كبريت متصلة ببعضها البعض. يمنحها هذا الترتيب خصائص كيميائية غير عادية، بما في ذلك القدرة على المشاركة في التفاعلات التي تنطوي على نقل الإلكترونات، والمعروفة باسم تفاعلات الأكسدة والاختزال.
ولأن هذه التفاعلات تلعب أدوارًا مهمة في الكيمياء الخلوية، فقد اجتذبت ثلاثي الكبريتيدات اهتمامًا متزايدًا كمكونات محتملة في الأدوية الجديدة.
في المجموعة الأولى من التجارب، قام كلا المركبين بتخفيض النتروجين في الموقعين المعرضين للخطر في HGF. ومع ذلك، فإن منع هذا التعديل الكيميائي لم يستعيد تمامًا قدرة البروتين على الارتباط بـ c-met.
ولذلك قام العلماء بزيادة كمية ثلاثي الكبريتيد المستخدمة مقارنة بـ HGF. وقاموا بتغيير النسبة المولية، التي تقارن عدد جزيئات كل مادة، من 1:4000 إلى 1:8000.
وقد أدى هذا التعديل إلى نتيجة غير متوقعة.
اكتشاف غير متوقع يخلق “سوبر HGF”
عند التركيز العالي، قام LASSS بأكثر من مجرد حماية HGF من الأضرار الكيميائية. كما أنه أدى إلى تحسن كبير في قدرة البروتين على الارتباط بمستقبله.
بالمقارنة مع HGF غير المعالج، أظهر البروتين المعرض لـ LASSS أكثر من ضعف تقارب الارتباط لـ c-met. وبعبارة أخرى، يمكن أن يرتبط بمستقبله المستهدف بقوة أكبر، مما قد يعزز خطوة حاسمة في عملية إصلاح العضلات.
كما جعل العلاج HGF أكثر مقاومة لفقدان الوظيفة الناجم عن النترات، خاصة في موقع Y198.
والجدير بالذكر أن التأثير كان خاصًا بـ LASSS. على الرغم من أن GSSSG قد خفض أيضًا النترات في التجارب السابقة، إلا أنه لم ينتج نفس التحسن في ربط المستقبلات.
يعلق تاتسومي قائلاً: “لقد تجاوز هذا توقعاتنا”. “كنا نعلم أن ثلاثي الكبريتيدات لها وظائف بيولوجية متنوعة، لكننا لم نتوقع أبدًا أن مجرد خلط HGF مع LASSS سيؤدي إلى مثل هذا التأثير المذهل.
“ما يخبرنا به هذا هو أن LASSS يفعل أكثر من مجرد تحييد الجزيئات التفاعلية. فقد يتفاعل مباشرة مع HGF ويحدث تغييرًا هيكليًا دقيقًا، مما يخلق نموذجًا محسّنًا “Super HGF” الذي يربط c-met بقوة أكبر ويقاوم النترات.”
ويشتبه الباحثون في أن LASSS يتفاعل مع HGF بطريقة تغير بشكل طفيف شكل البروتين ثلاثي الأبعاد. ونظرًا لأن شكل البروتين يساعد في تحديد مدى تفاعله مع الجزيئات الأخرى، فحتى التعديل الهيكلي البسيط يمكن أن يغير نشاطه بشكل كبير.
والنتيجة هي ما وصفه الفريق بـ “Super HGF”، وهو شكل محتمل معزز لإشارة إصلاح العضلات الموجودة في الجسم.
الأهم من ذلك، أن الارتباط الأقوى للمستقبلات لا يثبت تلقائيًا أن عملية تجديد العضلات نفسها قد تحسنت. وستكون هناك حاجة لتجارب إضافية لتحديد ما إذا كان هذا التعزيز الجزيئي يترجم إلى شفاء وقوة أفضل للعضلات.
تجارب الماوس تكشف عن حماية واعدة
وبعد ملاحظة التأثيرات في التجارب المعملية، أراد الباحثون تحديد ما إذا كان LASSS يمكنه أيضًا حماية HGF داخل الأنسجة العضلية الحية.
واستخدموا الفئران المعرضة لتعليق الذيل، وهي طريقة تجريبية لدراسة ضمور العضلات. عن طريق تقليل حمل الوزن الطبيعي واستخدام العضلات، تنتج هذه التقنية بعض التغييرات المرتبطة بعدم النشاط لفترة طويلة، بما في ذلك تدهور العضلات.
أظهرت الفئران التي تلقت LASSS قبل التجربة نترات HGF أقل بكثير من الحيوانات غير المعالجة. يشير هذا إلى أن قدرة المركب على حماية بروتين إصلاح العضلات لم تقتصر على الظروف المختبرية الخاضعة للرقابة.
ومرة أخرى، فشلت GSSSG في تحقيق نفس النتيجة الوقائية.
توفر هذه النتائج دليلًا مبكرًا على أن LASSS يمكن أن يؤثر على العمليات الكيميائية التي تؤثر على HGF داخل الحيوانات الحية. ومع ذلك، أظهرت تجارب الفئران الحماية ضد النترات، وليس أن LASSS أعاد كتلة العضلات المفقودة أو تحسن القوة البدنية.
ويؤكد الباحثون أن الدراسات التي تشمل شيخوخة الحيوانات لا تزال ضرورية لتحديد فعالية المركب وسلامته على قيد الحياةيعني داخل كائن حي.
استراتيجية جديدة محتملة ضد فقدان العضلات المرتبط بالعمر
يمكن أن يساهم هذا الاكتشاف في نهاية المطاف في علاجات تهدف إلى الحفاظ على وظيفة العضلات أثناء الشيخوخة أو فترات طويلة من عدم النشاط.
لا يقتصر تدهور العضلات على كبار السن. ويمكن أن يحدث أيضًا أثناء الراحة في الفراش لفترة طويلة أو في المواقف الأخرى التي يتم فيها استخدام العضلات بشكل أقل. عندما تضعف آليات إصلاح العضلات، يمكن أن تصبح استعادة القوة والوظيفة المفقودة أمرًا صعبًا بشكل خاص.
بدلاً من استبدال آلية الإصلاح الطبيعية في الجسم، يسعى النهج الذي تم استكشافه في هذه الدراسة إلى حماية وتعزيز الإشارة البيولوجية الموجودة. إذا أمكن تأكيد الفوائد في الدراسات المستقبلية، فقد يصبح تعزيز نشاط HGF إحدى الاستراتيجيات لدعم تجديد العضلات.
ويعتقد العلماء أيضًا أن التأثيرات الأساسية لـ LASSS على HGF قد تمتد عبر الأنواع. وهذا يزيد من إمكانية تطبيقها ليس فقط في الطب البشري، بل أيضًا في مجال الرعاية البيطرية، خاصة بالنسبة للحيوانات المصاحبة للشيخوخة، مثل الكلاب والقطط.
في الوقت الحالي، تمثل النتائج خطوة مبكرة نحو فهم كيفية تعزيز مسار إصلاح العضلات بشكل طبيعي. ما إذا كان LASSS قادرًا على الحفاظ على وظيفة العضلات بشكل آمن وفعال أثناء الشيخوخة يظل سؤالًا مفتوحًا.
ومع ذلك، فإن الاكتشاف غير المتوقع بأن مركبًا قائمًا على الكبريت يمكنه حماية وتعزيز بروتين الإصلاح المهم يوفر اتجاهًا واعدًا للأبحاث المستقبلية، مع هدف طويل المدى يتمثل في مساعدة الأشخاص على الحفاظ على القدرة على الحركة والاستقلال ونوعية حياة أفضل مع تقدمهم في السن.